Descripción del proyecto
POXVIRUS Y HERPESVIRUS SON UNICOS EN SU CAPACIDAD DE CODIFICAR PROTEINAS SECRETADAS QUE UNEN CITOQUINAS PARA MODULAR SU ACTIVIDAD, COMO UN MECANISMO DE EVASION INMUNE, ESTE PROYECTO INVESTIGARA LAS ACTIVIDADES INMUNOMODULADORAS DE DOS PROTEINAS DE UNION A CITOQUINAS QUE HAN SIDO CARACTERIZADAS EXTENSIVAMENTE IN VITRO, LA GLICOPROTEINA G (GG) CODIFICADA POR EL VIRUS HERPES SIMPEX 1 (HSV-1) Y HSV-2 UNE QUIMIOQUINAS Y POTENCIA SU ACTIVIDAD, CARACTERIZAREMOS NUEVAS PROPIEDADES DE UNION DE ESTA PROTEINA VIRAL, COMO SU INTERACCION CON FACTORES NEUROTROFICOS Y OTRAS CITOQUINAS, CRMD ES UN HOMOLOGO DEL RECEPTOR DEL FACTOR NECROSANTE DE TUMORES (TNF) CODIFICADO POR EL VIRUS ECTROMELIA (ECTV), UN POXVIRUS MUY VIRULENTO, QUE HA ADQUIRIDO UN DOMINIO DE UNION A QUIMIOQUINAS DENOMINADO DOMINIO SECRET, EL PRINCIPAL OBJETIVO DE ESTA PROPUESTA ES DEFINIR LA CONTRIBUCION DE ESTAS PROTEINAS VIRALES A LA VIRULENCIA DEL VIRUS Y ENTENDER SU ACTIVIDAD INMUNOMODULADORA DURANTE LA INFECCION, CONSTRUIREMOS VIRUS MUTANTES QUE CARECEN DE PROTEINAS DE UNION A CITOQUINAS O EXPRESAN FORMAS VARIANTES QUE BLOQUEAN CITOQUINAS ESPECIFICAS Y TESTAREMOS SU VIRULENCIA EN MODELOS MURINOS DE INFECCION, MAS IMPORTANTE TODAVIA ES QUE ESTA APROXIMACION EXPERIMENTAL NOS PERMITIRA DISECCIONAR LA RESPUESTA INMUNE Y ESTUDIAR LA CONTRIBUCION DE MOLECULAS INMUNES ESPECIFICAS A LOS MECANISMOS DE DEFENSA ANTI-VIRAL, ESTAS INVESTIGACIONES NOS AYUDARAN A PLANTEAR PREGUNTAS FUNDAMENTALES EN INMUNOLOGIA Y PATOGENESIS DE VIRUS: (1) ENTENDER LA FUNCION DE TNF, TNF DE MEMBRANA Y LINFOTOXINA EN LA RESPUESTA INMUNE FRENTE A POXVIRUS VIRULENTOS; (2) EVALUAR COMO LA ACTIVIDAD DE UNION A QUIMIOQUINAS DEL DOMINIO SECRET INCREMENTA LA ACTIVIDAD ANTI-INFLAMATORIA DE LOS RECEPTORES SEÑUELOS DE TNF; (3) DETERMINAR SI LA RETENCION EN LA SUPERFICIE CELULAR DE LOS RECEPTORES SEÑUELOS DE CITOQUINAS PUEDE AUMENTAR SU ACTIVIDAD INMUNORREGULADORA; (4) EVALUAR POR QUE LA GG DE HSV POTENCIA LA ACTIVIDAD DE LAS QUIMIOQUINAS; (5) ESTUDIAR LA RELEVANCIA QUE TIENE LA GG PROMOVIENDO EL CRECIMIENTO AXONAL PARA LA INVASION DEL SISTEMA INMUNE POR HSV-2; Y (6) IDENTIFICAR FACTORES QUE PUEDEN DETERMINAR EL TROPISMO DE TEJIDO DE HSV-1 Y HSV-2, CARACTERIZAREMOS EN RATONES INFECTADOS LA REPLICACION DEL VIRUS Y SU TRANSMISION A DIFERENTES TEJIDOS, Y LA ACTIVACION DE LA RESPUESTA INMUNE DESPUES DE LA INFECCION CON VIRUS QUE MODULAN DIFERENTES CITOQUINAS, UTILIZAREMOS UNA APROXIMACION DE BIOLOGIA DE SISTEMAS PARA ANALIZAR LA COMPLEJA RESPUESTA INMUNE, LA INFECCION CON VIRUS MUTANTES EN INHIBIDORES DE CITOQUINAS ESPECIFICOS NOS MARCARA RUTAS INMUNOLOGICAS MEDIADAS POR TNF, TNF DE MEMBRANA, LINFOTOXINA O QUIMIOQUINAS, QUE IDENTIFICAREMOS MEDIANTE TRANSCRIPTOMICA Y SERVIRA PARA DISECCIONAR LAS RUTAS INMUNES COMPLEJAS, LOS RESULTADOS OFRECERAN INFORMACION MUY VALIOSA SOBRE EL PAPEL FISIOLOGICO DE CITOQUINAS ESPECIFICAS EN LA INDUCCION DE INMUNIDAD PROTECTORA, ESTE PROYECTO APROVECHARA LA INFORMACION QUE SE ENCUENTRA EN LOS GENOMAS VIRALES PARA AUMENTAR NUESTRO CONOCIMIENTO SOBRE PATOGENESIS DE VIRUS Y MODULACION INMUNE, ESTA INFORMACION PUEDE LLEVAR A NUEVAS ESTRATEGIAS DE INTERVENCION CONTRA INFECCIONES VIRALES Y NUEVAS ESTRATEGIAS ANTI-INFLAMATORIAS BASADAS EN RECEPTORES SEÑUELOS DE CITOQUINAS SOLUBLES, HERPESVIRUS\POXVIRUS\PATOGÉNESIS\MODULATIÓN IMMUNE\INFLAMACIÓN\TNF\QUIMIOQUINA\TRANSCRIPTÓMICA\RUTA IMMUNOLÓGICA