Descripción del proyecto
EN EL PRESENTE PROYECTO SE INVESTIGARA SI LA FAMILIA DE ADAPTADORES CRK CONSTITUYE UN MECANISMO UNIVERSAL DE TERMINACION DE LA SEÑALIZACION FOSFOTIROSINA QUE CONDUCE A LA POLIMERIZACION DE ACTINA, LA HIPOTESIS ESTA BASADA EN LA COMPETICION NOVEDOSA ENCONTRADA POR NUESTRO GRUPO ENTRE LOS ADAPTADORES CRK Y NCK POR LA UNION A TRAVES DE SUS DOMINIOS SH2 A MOTIVOS FOSFOTIROSINA CLAVES EN EL RECRUTAMIENTO DE LA MAQUINARIA DE ACTINA, EL CONCEPTO NOVEDOSO SERA APLICADO A LA PROTEINA INMUNE HS1 (HEMATOPOIETIC SPECIFIC PROTEIN 1) LA CUAL AL UNIR NCK PROMUEVE LA POLIMERIZACION DE ACTINA QUE ACOMPAÑA A LA ADHESION Y MIGRACION DE LEUCOCITOS, EL IMPACTO DEL PROYECTO VIENE DADO PORQUE EN FUTUROS ESTUDIOS MULTIDISCIPLINARES, EL NUEVO MECANISMO INHIBIDOR PODRIA HACERSE EXTENSIBLE A OTRAS RUTAS, TALES COMO LAS INICIADAS POR RECEPTORES DE FACTORES DE CRECIMIENTOS, SEÑALIZACION INMUNE POR MOTIVOS ITAM, PROTEINA NEFRINA Y VIRUS VACCINIA, ENTRE OTROS, EL REMODELADO DEL CITOESQUELETO DE ACTINA ES VITAL PARA EL CORRECTO DESARROLLO DE LA INMENSA MAYORIA DE PROCESOS FISIOLOGICOS CELULARES, ENTRE ELLOS LA ADHESION Y MIGRACION CELULAR, UN MECANISMO FUNDAMENTAL DE DICHO REMODELADO ES LA FORMACION DE ACTINA RAMIFICADA DE NOVO DESDE SU FORMA MONOMERICA, ESTE PROCESO ESTA MEDIADO POR EL COMPLEJO ARP2/3, EL CUAL ES ACTIVADO POR LOS LLAMADOS FACTORES PROMOTORES DE LA NUCLEACION (NPFS), HAY DOS FAMILIAS PRINCIPALES DE NPFS: LA FAMILIA DE PROTEINAS DEL SINDROME DE WISKOTT-ALDRICH (WAS) Y LA FAMILIA CORTACTIN/HS1, CORTACTIN TIENE UNA EXPRESION UBICUA, MIENTRAS QUE SU PROTEINA HOMOLOGA HS1 ES DE EXPRESION INMUNE, AMBAS PROTEINAS ACTIVAN AL COMPLEJO ARP2/3 DIRECTAMENTE Y A TRAVES DE SU UNION A LAS PROTEINAS WASPS, COMO INICIALMENTE DESCRIBIO LA INVESTIGADORA PRINCIPAL, HASTA LA FECHA, EN EL SISTEMA INMUNE SE CONSIDERA A LA PROTEINA WAS COMO EL NPF MAS IMPORTANTE, Y NO SE ACABA DE ENTENDER LA FUNCION DE HS1,SE PENSABA QUE UNO DE LOS MECANISMOS MAS IMPORTANTES DE ACTIVACION DE LAS PROTEINAS WASPS ES LA UNION DE MOTIVOS SH3 PRESENTES EN UNA PLETORA DE PROTEINAS, SIN EMBARGO RECIENTEMENTE, Y EN CONCORDANCIA CON NUESTRA HIPOTESIS, SE HA DESCRITO QUE LOS ADAPTADORES NCK SON LOS UNICOS CAPACES DE ACTIVAR A LAS PROTEINAS WASPS EFICIENTEMENTE, DEBIDO A LA PRESENCIA DE UN MOTIVO ESPECIFICO QUE NO ESTA PRESENTE EN OTROS ADAPTADORES, COMO CRK, DE IQUAL MANERA QUE PARECE EXISTIR UNA SEÑAL ACTIVADORA ESPECIFICA SERIA LOGICO PENSAR QUE EXISTE UNA SEÑAL TERMINADORA ESPECIFICA, QUE NOSOTROS PROPONEMOS QUE ESTA MEDIADA POR CRK, EN ESTE SENTIDO ESTUDIAMOS LA FUNCION DE LOS ADAPTADORES CRK EN LA FORMACION DE PEDESTALES RICOS EN ACTINA QUE CONTRIBUYEN A LA ADHESION DE ESCHERICHIA COLI ENTEROPATOGENA (EPEC), LA BACTERIA INYECTA UN EFECTOR BACTERIANO QUE SE INSERTA EN LA MEMBRANA PLASMATICA CELULAR, DENOMINADO TIR, QUE ES FOSFORILADO Y RECLUTA A LOS ADAPTADORES NCK, Y ESTOS ACTIVAN EL COMPLEJO WASP-ARP2/3 PROMOVIENDO LA POLIMERIZACION DE ACTINA, SORPRENDENTEMENTE DESCUBRIMOS QUE LOS ADAPTADORES CRK INHIBEN LA POLIMERIZACION DE ACTINA QUE ORIGINA LOS PEDESTALES AL COMPETIR CON LOS ADAPTADORES NCK POR SU UNION A TIR, ESTE TRABAJO, FUE PUBLICADO EN UNA DE LAS REVISTAS DE MAS ALTO IMPACTO EN EL CAMPO, PLOS PATHOGENS, PORQUE TIENE REPERCUSIONES IMPORTANTES EN MULTIPLES RUTAS DE POLIMERIZACION DE ACTINA INDUCIDAS ESPECIFICAMENTE A TRAVES DE LA SEÑALIZACION FOSFOTIROSINA-NCK QUE INVESTIGAREMOS EN ESTE PROYECTO, CITOESQUELETO\PROTEÍNA HS1\ADAPTADORES NCK Y CRK\ADHESIÓN\MIGRACIÓN\LEUCOCITOS