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PID2019-105763GB-I00

Financiado

BASES ESTRUCTURALES Y MECANISTICAS DE LA ACTIVACION DE LA RUTA CRK-C3G-RAP1 Y SU...

BASES ESTRUCTURALES Y MECANISTICAS DE LA ACTIVACION DE LA RUTA CRK-C3G-RAP1 Y SU DESREGULACION EN ENFERMEDADES LAS INTERACCIONES DE LAS CELULAS CON EL ENTORNO EXTRACELULAR Y CON OTRAS CELULAS SON ESENCIALES PARA LA HOMEOSTASIS DE TEJIDOS Y PARA MULTIPLES PROCESOS FISIOLOGICOS, LA ADHESION ESTA ALTAMENTE REGULADA POR MULTIPLES RUTAS DE SEÑA... ver más

01/01/2019

CSIC

109K€

Presupuesto del proyecto: 109K€

Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

Ver Participantes

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2019-01-01

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Participantes

CSIC

Lider

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Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA...

TRL 2-3 | 552M€

Presupuesto del proyecto 109K€

Descripción del proyecto LAS INTERACCIONES DE LAS CELULAS CON EL ENTORNO EXTRACELULAR Y CON OTRAS CELULAS SON ESENCIALES PARA LA HOMEOSTASIS DE TEJIDOS Y PARA MULTIPLES PROCESOS FISIOLOGICOS, LA ADHESION ESTA ALTAMENTE REGULADA POR MULTIPLES RUTAS DE SEÑALIZACION, LA ADHESION CELULAR ESTA ALTERADA EN NUMEROSAS ENFERMEDADES COMO CANCERES, INFLAMACION Y ENFERMEDADES INMUNES Y SANGUINEAS, LA GTPASA RAP1 TIENE UN PAPEL IMPORTANTE EN LA REGULACION DE LA ADHESION, TANTO A MATRIZ EXTRACELULAR COMO EN UNIONES CELULA-CELULA, RAP1 ES UN INTERRUPTOR MOLECULAR QUE ES ACTIVADO POR DIVERSOS FACTORES DE INTERCAMBIO DE NUCLEOTIDO DE GUANINA (GEFS), LOS CUALES PROMUEVEN LA FORMA ACTIVA UNIDA A GTP, LOS GEFS ESTAN ALTAMENTE REGULADOS; ADOPTAN CONFORMACIONES INHIBIDAS Y SE ACTIVAN SELECTIVAMENTE POR SEÑALES ESPECIFICAS, CADA GEF TIENE MECANISMOS DE AUTOINHIBICION Y DE ACTIVACION ESPECIFICOS,EN ESTE PROYECTO ESTUDIAREMOS LOS MECANISMOS DE ACTIVACION DE C3G, UN GEF DE RAP1, LA SEÑALIZACION POR C3G-RAP1 REGULA ADHESION A TRAVES DE LA ACTIVACION DE INTEGRINAS Y PARTICIPA EN LA FORMACION DE UNIONES DE CADHERINA ENTRE CELULAS, C3G-RAP1 SE ACTIVA EN RESPUESTA A PROCESOS DE FOSFORILACION EN TYR EN LA MEMBRANA PLASMATICA, A DONDE C3G ES RECLUTADO POR LAS PROTEINAS ADAPTADORAS CRKL Y CRKII, LAS PROTEINAS CRK TIENEN UN DOMINIO SH3 POR EL QUE SE UNEN A MOTIVOS RICOS EN PRO DE C3G, Y UN DOMINIO SH2 QUE SE UNE A PROTEINAS CON FOSFO-TYR, UNA VEZ EN LOS SITIOS DE SEÑALIZACION, C3G ES FOSFORILADO EN TYR POR QUINASAS DE LA FAMILIA SRC, SE DESCONOCE COMO LA UNION DE PROTEINAS ADAPTADORAS Y LA FOSFORILACION ESTIMULAN LA ACTIVIDAD GEF,ESTA PROPUESTA SE BASA EN LOS RESULTADOS DE NUESTRO ANTERIOR PROYECTO, EN EL CUAL HEMOS CARACTERIZADO LOS MECANISMOS DE AUTOINHIBICION DE C3G, HEMOS IDENTIFICADO UNA INTERACCION INTRAMOLECULAR QUE REPRIME LA ACTIVIDAD GEF DEL DOMINIO CATALITICO DE C3G MEDIANTE EL BLOQUEO DEL SITIO DE UNION DE RAP1, MUTACIONES QUE ROMPEN ESTA INTERACCION AUTOINHIBITORIA INDUCEN LA ACTIVACION DE C3G, ESTO SUGIERE QUE C3G ES ACTIVADO MEDIANTE LA DISOCIACION DE ESTE CONTACTO INTRAMOLECULAR, HEMOS DEMOSTRADO QUE MUTACIONES PUNTUALES EN C3G DETECTADAS EN LINFOMAS NO-HODGKIN TAMBIEN INDUCEN LA ACTIVACION CONSTITUTIVA, ESTO HA REVELADO UNA NOVEDOSA RELACION POTENCIAL ENTRE DESREGULACION DE C3G Y CANCER, TAMBIEN HEMOS OBSERVADO QUE LAS PROTEINAS CRK, ADEMAS DE MEDIAR EL RECLUTAMIENTO DE C3G, ACTIVAN C3G DIRECTAMENTE Y COOPERAN CON LA FOSFORILACION PARA LOGRAR MAYOR ESTIMULACION,EL OBJETIVO GLOBAL ES COMPRENDER EN DETALLE LOS MECANISMOS DE SEÑALIZACION DE CRK-C3G-RAP1 Y SUS ALTERACIONES EN ENFERMEDADES, EN UN PRIMER OBJETIVO CARACTERIZAREMOS LA ESTRUCTURA DE C3G AUTOINHIBIDO EMPLEANDO ESTRATEGIAS DE CRISTALIZACION NOVEDOSAS, EN EL SEGUNDO OBJETIVO ELUCIDAREMOS LAS BASES ESTRUCTURALES DE LA ACTIVACION DE C3G POR PROTEINAS ADAPTADORAS, QUE PREVISIBLEMENTE IMPLICA INTERACCIONES NO CANONICAS, EN EL TERCER OBJETIVO CARACTERIZAREMOS LOS MECANISMOS DE ACTIVACION DE C3G POR FOSFORILACION, Y ANALIZAREMOS COMO COOPERAN LA FOSFORILACION Y LA UNION DE CRK DURANTE LA ACTIVACION, EN EL CUARTO OBJETIVO ANALIZAREMOS ALTERACIONES DE LA REGULACION DE LA ACTIVIDAD DE C3G EN ENFERMEDADES, IDENTIFICAREMOS MUTACIONES EN TUMORES HUMANOS QUE DESREGULEN C3G Y ANALIZAREMOS SU IMPACTO EMPLEANDO MODELOS CELULARES, EN RESUMEN, ES UN PROYECTO AMBICIOSO CUYOS RESULTADOS SUPONDRAN UN AVANCE CUALITATIVO PARA COMPRENDER LA SEÑALIZACION DE ADHESION CELULAR Y SU IMPACTO EN ENFERMEDADES, SEÑALIZACION\GTPASAS\INTERACCIONES PROTEINA-PROTEINA\SH3\SH2\FOSFORILACION\BIOLOGIA ESTRUCTURAL\CRISTALOGRAFIA\RMN

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