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BFU2015-69499-P

Financiado

BASES ESTRUCTURALES Y MECANISTICAS DE LA REGULACION DEL ACTIVADOR DE RAP1 C3G

LAS PROTEINAS RAP1 SON GTPASAS PEQUEÑAS QUE JUEGAN UNA FUNCION ESENCIAL EN EL CONTROL DE LA ADHESION CELULAR MEDIADA POR INTEGRINAS, LAS UNIONES CELULA-CELULA MEDIADAS POR CADHERINAS Y LA POLARIDAD CELULAR, RAP1 SE ACTIVA EN RESPU... ver más

01/01/2015

CSIC

130K€

Presupuesto del proyecto: 130K€

Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

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Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2015-01-01

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Participantes

CSIC

Lider

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Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA...

TRL 2-3 | 552M€

Presupuesto del proyecto 130K€

Descripción del proyecto LAS PROTEINAS RAP1 SON GTPASAS PEQUEÑAS QUE JUEGAN UNA FUNCION ESENCIAL EN EL CONTROL DE LA ADHESION CELULAR MEDIADA POR INTEGRINAS, LAS UNIONES CELULA-CELULA MEDIADAS POR CADHERINAS Y LA POLARIDAD CELULAR, RAP1 SE ACTIVA EN RESPUESTA A DIVERSOS ESTIMULOS EXTRACELULARES QUE SON CANALIZADOS A TRAVES DE FACTORES DE INTERCAMBIO DE NUCLEOTIDOS DE GUANINA (GEFS) ESPECIFICOS QUE PROMUEVEN LA FORMA ACTIVA DE RAP1 UNIDA A GTP, LA ACTIVACION SELECTIVA DE RUTAS ESPECIFICAS DE RAP1 REQUIERE UNA ESTRICTA REGULACION ESPACIAL Y TEMPORAL DE LOS RAP1-GEFS, POR LO TANTO LOS GEFS DE RAP1 PERMANECEN EN ESTADOS LATENTES AUTOINHIBIDOS HASTA QUE RECIBEN SEÑALES DE ACTIVACION Y LOCALIZACION ESPECIFICAS, C3G ES UN GEF DE RAP1 UBICUO QUE ES ACTIVADO PRINCIPALMENTE A TRAVES DEL RECLUTAMIENTO MEDIADO POR CRK Y DE LA FOSFORILACION POR KINASAS DE LA FAMILIA DE SRC, C3G ES CRUCIAL PARA EL MANTENIMIENTO DE LA FUNCION DE BARRERA DE EPITELIOS Y ENDOTELIOS A TRAVES DE LA ACTIVACION DE RAP1 EN CONTACTOS CELULA-CELULA INCIPIENTES EN LOS QUE C3G SE UNE A E-CADHERINA, LA SEÑALIZACION POR C3G-RAP1 TAMBIEN MEDIA LA ACTIVACION DE INTEGRINAS Y REGULA LA ADHESION Y MIGRACION CELULARES (P,E, ADHESION DE LINFOCITOS Y NEUTROFILOS Y AGREGACION PLAQUETARIA),A PESAR DEL PAPEL CLAVE DE C3G COMO REGULADOR DE RUTAS DE SEÑALIZACION DE RAP1 ESENCIALES, SE DESCONOCE COMO ESTA BLOQUEADO EL SITIO DE UNION A RAP1 EN C3G AUTOINHIBIDO Y SE SABE MUY POCO SOBRE COMO Y DONDE SE ACTIVA C3G, RECIENTEMENTE HEMOS IDENTIFICADO UNA INTERACCION INTRAMOLECULAR CABEZA-COLA ENTRE LAS REGIONES REGULADORA Y CATALITICA DE C3G Y HEMOS DEMOSTRADO QUE LA APERTURA CONFORMACIONAL DE C3G DA LUGAR A LA ACTIVACION DE LA SEÑALIZACION POR RAP1, EN ESTE PROYECTO PROFUNDIZAREMOS EN LA CARACTERIZACION MOLECULAR DE LA REGULACION C3G,EL OBJETIVO DE ESTE PROYECTO ES COMPRENDER LA AUTOINHIBICION DE C3G Y LOS MECANISMOS DE LA ACTIVACION LOCALIZADA DE C3G Y RAP1 EN SITIOS DE ADHESION CELULAR, PRIMERO, ELUCIDAREMOS LA ESTRUCTURA DE C3G AUTOINHIBIDO EMPLEANDO METODOS HIBRIDOS Y ANALIZAREMOS COMO SE INDUCEN CAMBIOS CONFORMACIONALES EN C3G Y COMO MODULAN LA ACTIVIDAD GEF, SEGUNDO, CARACTERIZAREMOS LAS BASES ESTRUCTURALES DE LA UNION DE E-CADHERINA AL DOMINIO N-TERMINAL DE C3G (NC3G), PUESTO QUE NC3G PARTICIPA EN LA INTERACCION CABEZA-COLA, ANALIZAREMOS SI LA UNION DE E-CADHERINA MODULA LA CONFORMACION Y LA ACTIVIDAD DE C3G, TERCERO, HEMOS DESCUBIERTO UNA INTERACCION NOVEDOSA ENTRE C3G Y FOSFOLIPIDOS ACIDOS, QUE ES REMINISCENTE DE LAS INTERACCIONES CON MEMBRANAS DE OTROS RASGEFS, LAS CUALES CONTRIBUYEN A SU ACTIVACION, CARACTERIZAREMOS LA INTERACCION DE C3G CON LIPIDOS Y SU INFLUENCIA EN LA CONFORMACION Y ACTIVIDAD DE C3G,EN CONJUNTO ESTOS ESTUDIOS AYUDARAN A OBTENER NUEVOS E IMPORTANTES AVANCES SOBRE LA REGULACION DE C3G Y COMO COOPERAN MULTIPLES SEÑALES DURANTE LA ACTIVACION DE C3G-RAP1, PARA LOGRAR UNA DESCRIPCION COMPLETA DE LA REGULACION DE C3G-RAP1 INTEGRAREMOS HERRAMIENTAS COMPLEMENTARIAS DE BIOLOGIA ESTRUCTURAL, BIOQUIMICA, BIOFISICA Y BIOLOGIA MOLECULAR Y CELULAR,POR ULTIMO, C3G ESTA ALTERADO EN DIVERSAS ENFERMEDADES INCLUYENDO TUMORES MALIGNOS, ADEMAS LA RUTA C3G-RAP1 ESTA IMPLICADA EN PROCESOS INFLAMATORIOS Y AUTOINMUNES, POR LO TANTO, ELUCIDANDO LOS MECANISMOS DE REGULACION DE C3G ALLANAREMOS EL CAMINO PARA LA MANIPULACION ESPECIFICA Y SELECTIVA DE LA FUNCION DE C3G-RAP1, LA CUAL TIENE UNA POTENCIAL APLICACION TERAPEUTICA EN ENFERMEDADES CON ALTO COSTE ECONOMICO Y SOCIAL, PEQUEÑAS GTPASAS\E-CADHERINA\SEÑALIZACIÓN\ADHESIÓN CELULAR\AUTOINHIBICIÓN\BIOLOGÍA ESTRUCTURAL\CRISTALOGRAFÍA\CAMBIO CONFORMACIONAL\INTERACCIONES PROTEÍNA-PROTEÍNA\INTERACCIÓN PROTEÍNA-MEMBRANA

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