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PID2021-122828OB-I00

Financiado

NUEVAS APROXIMACIONES PARA FRENAR LA PROGRESION METASTATICA DEL SARCOMA DE EWING

EL SARCOMA DE EWING (ES) ES EL SEGUNDO TUMOR OSEO PRIMARIO MAS FRECUENTE EN NIÑOS Y ADULTOS JOVENES. LA TRANSLOCACION ENTRE EL GEN EWSR1 Y UN MIEMBRO DE LA FAMILIA DE FACTORES DE TRANSCRIPCION ETS (FLI1 ES EL MAS COMUN) DA COMO RE... ver más

01/01/2021

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194K€

Presupuesto del proyecto: 194K€

Líder del proyecto

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TRL 4-5 | 16M€

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Presupuesto del proyecto 194K€

Descripción del proyecto EL SARCOMA DE EWING (ES) ES EL SEGUNDO TUMOR OSEO PRIMARIO MAS FRECUENTE EN NIÑOS Y ADULTOS JOVENES. LA TRANSLOCACION ENTRE EL GEN EWSR1 Y UN MIEMBRO DE LA FAMILIA DE FACTORES DE TRANSCRIPCION ETS (FLI1 ES EL MAS COMUN) DA COMO RESULTADO UNA PROTEINA QUIMERICA QUE ES EL PRINCIPAL EVENTO IMPULSOR DE ESTA NEOPLASIA MALIGNA. AUNQUE SE HAN REALIZADO VARIAS MEJORAS EN LAS ESTRATEGIAS DE TRATAMIENTO DE LOS PACIENTES CON SE DURANTE LAS ULTIMAS DECADAS, LA SUPERVIVENCIA SIGUE SIENDO POBRE. A LA MAYORIA DE LOS PACIENTES SE LES DIAGNOSTICA ENFERMEDAD LOCALIZADA (75%), CON UNA TASA DE SUPERVIVENCIA GLOBAL A 5 AÑOS DEL 75%. SIN EMBARGO, LOS PACIENTES QUE PRESENTAN ENFERMEDAD METASTASICA EN EL MOMENTO DEL DIAGNOSTICO (25%) TIENEN UNA SUPERVIVENCIA A 5 AÑOS INFERIOR AL 30%. ADEMAS, UNA PROPORCION DE PACIENTES SON REFRACTARIOS AL TRATAMIENTO O EVENTUALMENTE RECURRIRAN, CON UNA TASA DE SUPERVIVENCIA GLOBAL A 5 AÑOS INFERIOR AL 25%. POR LO TANTO, EXISTE UNA NECESIDAD URGENTE DE DESARROLLAR NUEVAS TERAPIAS DIRIGIDAS PARA PACIENTES CON SE QUE AYUDEN A MEJORAR LAS TASAS DE SUPERVIVENCIA. LOS RESULTADOS PRELIMINARES DEL PERFIL TRANSCRIPTOMICO MOSTRARON UNA EXPRESION DIFERENCIAL ENTRE LAS MUESTRAS METASTASICAS DE PULMON Y LOS TUMORES PRIMARIOS. UTILIZANDO NUESTRO MODELO DE METASTASIS ESPONTANEA, ENTRE LOS GENES SOBRE-EXPRESADOS, ENCONTRAMOS ALGUNOS DE LOS POCOS GENES QUE YA HAN SIDO RELACIONADOS CON EL PROCESO METASTASICO EN SE (KDM3A, ERBB4, IL1RAP Y LOXHD1), VALIDANDO, POR TANTO, NUESTRO MODELO DE METASTASIS ESPONTANEA PARA ESTUDIAR ESTE PROCESO EN SE. VARIOS GENES DE FUNCION DESCONOCIDA EN SE ESTAN PRESENTES EN LA FIRMA METASTASICA REGULADA AL ALZA (CLEC2B, PARP14, CFU). DE ESTOS GENES, PRESTAMOS ESPECIAL ATENCION A PARP14, UN GEN QUE PERTENECE A LA FAMILIA DE PROTEINAS PARP. DESPUES DE VALIDAR LOS RESULTADOS OBTENIDOS EN EL ARRAY Y DEMOSTRAR LA MAYOR EXPRESION DE PARP14 EN CULTIVOS PRIMARIOS AISLADOS DE MUESTRAS METASTASICAS DE PULMON, PROPONEMOS DISECCIONAR LOS MECANISMOS MOLECULARES SUBYACENTES A LA CONTRIBUCION DE PARP14 PARA FACILITAR LAS PROPIEDADES MIGRATORIAS E INVASIVAS DE LAS CELULAS TUMORALES Y EL USO DE INHIBIDORES ESPECIFICOS PARA BLOQUEAR LA METASTASIS EN MODELOS METASTASICOS ESPONTANEOS. ADEMAS, HAY MUCHOS OTROS ACTORES QUE PARTICIPAN EN EL PROCESO METASTASICO. DE HECHO, LAS CELULAS TUMORALES NECESITAN EDUCAR AL MICROAMBIENTE TUMORAL HACIA EL NICHO PREMETASTASICO. LA SECRECION DE VESICULAS EXTRACELULARES, COMO POR EJEMPLO EXOSOMAS, ES UNO DE ESOS MECANISMOS. EN ESTE SENTIDO, CONTAMOS CON DATOS PRELIMINARES QUE MUESTRAN QUE ALGUNOS DE LOS GENES EXPRESADOS DIFERENCIALMENTE EN LAS MUESTRAS METASTASICAS (LOXHD1, CLEC2B) ESTAN CONTENIDOS COMO CARGA EN EXOSOMAS DE CELULAS SE, SUGIRIENDO QUE A TRAVES DE ESTA CARGA LAS CELULAS SE MODIFICAN EL MICROAMBIENTE DISTANTE PARA MEJORAR LA DISEMINACION METASTASICA. ADEMAS, SE HA DEMOSTRADO RECIENTEMENTE QUE LA CAVEOLINA-1 (CAV1), UNA DIANA DIRECTA DE EWS/FLI1 Y SOBRE-EXPRESADA EN TUMORES SE, ES UN REGULADOR CENTRAL DE LA BIOGENESIS DEL EXOSOMA Y LA CLASIFICACION DE SU CARGA. COMO HEMOS DEMOSTRADO QUE CAV1 ESTA PRESENTE EN EXOSOMAS SECRETADOS POR SE, TAMBIEN PROPONEMOS ABORDAR LA RELEVANCIA DE LOS EXOSOMAS EN LA METASTASIS DE SE Y EL PAPEL DE CAV1 EN SU BIOGENESIS Y CLASIFICACION. EN RESUMEN, PROPONEMOS DESCIFRAR LOS DIFERENTES MECANISMOS QUE UTILIZAN LAS CELULAS SE PARA ESCAPAR DEL TUMOR PRIMARIO, DISEMINAR Y COLONIZAR ORGANOS DISTANTES. PERMITIENDONOS ASI DESARROLLAR NUEVAS OPORTUNIDADES TERAPEUTICAS. ARCOMA DE EWING\MICROAMBIENTE\CAVEOLINA-1\EXOSOMAS\PARP14\METASTASIS

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