Descripción del proyecto
LOS TUMORES DE LA FAMILIA DEL SARCOMA DE EWING SON LA SEGUNDA NEOPLASIA OSEA MAS FRECUENTE EN NIÑOS Y ADOLESCENTES, APROXIMADAMENTE UN 90% DE ESTOS TUMORES PRESENTAN UNA TRANSLOCACION CROMOSOMICA QUE GENERA LA APARICION DE UNA PROTEINA DE FUSION CON EL DOMINIO CARBOXILO-TERMINAL DEL FACTOR DE TRANSCRIPCION FLI1 Y LA REGION AMINO-TERMINAL DE LA PROTEINA EWS, LA PROTEINA HIBRIDA RESULTANTE, EWS/FLI1, CONSERVA EL MOTIVO DE UNION AL DNA DE FLI1 Y TIENE EL POTENTE DOMINIO DE TRANSACTIVACION AMINO-TERMINAL DE EWS, EWS/FLI1 ES UN FACTOR DE TRANSCRIPCION CONSTITUTIVAMENTE ACTIVO CON PROPIEDADES ONCOGENICAS, LA VIA DE SEÑALIZACION WNT/β-CATENINA ES ESENCIAL EN EL CONTROL DEL DESARROLLO Y LA HOMEOSTASIS TISULAR, EN AUSENCIA DE FACTORES WNT, β-CATENINA FORMA PARTE DE LAS UNIONES ADHERENTES INTERCELULARES, SIENDO LA PROTEINA LIBRE CITOSOLICA RAPIDAMENTE FOSFORILADA, UBIQUITILADA Y DEGRADADA POR EL PROTEASOMA, EN PRESENCIA DE FACTORES WNT, β-CATENINA SE ACUMULA EN EL CITOSOL Y PASA AL NUCLEO DONDE ACTUA COMO CO-ACTIVADOR DE LOS MIEMBROS DE LA FAMILIA DE FACTORES DE TRANSCRIPCION TCF/LEF, REGULANDO LA EXPRESION DE UN GRAN NUMERO DE GENES, LA ACTIVACION CONSTITUTIVA DE LA TRANSCRIPCION MEDIADA POR LOS COMPLEJOS β-CATENINA/TCF ES FRECUENTE EN DIVERSOS CANCERES HUMANOS, DEBIDO A MUTACIONES EN LA PROPIA β-CATENINA O EN OTROS COMPONENTES DE LA VIA DE SEÑALIZACION,PREVIAMENTE, NUESTRO GRUPO HA DEMOSTRADO QUE LA PROTEINA EWS/FLI1 ES CAPAZ DE INHIBIR LA VIA DE SEÑALIZACION WNT/β-CATENINA Y LA EXPRESION DEL GEN DICKKOPF-1, QUE CODIFICA UN INHIBIDOR EXTRACELULAR DE ESTA VIA, MEDIANTE EL ANTAGONISMO DE LA ACTIVIDAD TRANSCRIPCIONAL β-CATENINA/TCF, EWS/FLI1 SE UNE A LEF1, UNO DE LOS MIEMBROS DE LA FAMILIA TCF/LEF Y DESPLAZA A β-CATENINA, INHIBIENDO LA FORMACION DEL COMPLEJO β-CATENINA-TCF TRANSCRIPCIONALMENTE ACTIVO, EN ESTE PROYECTO NOS PROPONEMOS: A) PROFUNDIZAR EN EL ESTUDIO DEL MECANISMO DE ACCION DE EWS/FLI1 SOBRE LA ACTIVIDAD TRANSCRIPCIONAL β-CATENINA/TCF; B) ESTUDIAR LA RELEVANCIA FUNCIONAL DE LA VIA WNT/β-CATENINA EN CELULAS DE SARCOMA DE EWING MEDIANTE EL RESCATE DE LA ACTIVIDAD TRANSCRIPCIONAL β-CATENINA/TCF Y C) ESTUDIAR EL EFECTO Y MECANISMO DE ACCION DEL GEN DICKKOPF-1 EN CELULAS DE SARCOMA DE EWING,