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PID2021-122751NB-I00

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MOLECULAR CHARACTERISATION OF DRUGGABLE PRE-MRNA ALTERNATIVE SPLICING VARIANTS O...

MOLECULAR CHARACTERISATION OF DRUGGABLE PRE-MRNA ALTERNATIVE SPLICING VARIANTS OF THE MULTILIGAND RECEPTOR SCARB1 PARALELAMENTE AL AUMENTO GLOBAL DE LA OBESIDAD, LA ENFERMEDAD DEL HIGADO GRASO ASOCIADO AL METABOLISMO (MAFLD POR SUS SIGLAS EN INGLES) SE ESTA CONVIRTIENDO EN LA PATOLOGIA HEPATICA NO TRANSMISIBLE MAS PREVALENTE QUE AFECTA HASTA... ver más

01/01/2021

CSIC

212K€

Presupuesto del proyecto: 212K€

Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

Fecha límite participación Sin fecha límite de participación.

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2021-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

Presupuesto del proyecto 212K€

Fecha límite de participación Sin fecha límite de participación.

Descripción del proyecto PARALELAMENTE AL AUMENTO GLOBAL DE LA OBESIDAD, LA ENFERMEDAD DEL HIGADO GRASO ASOCIADO AL METABOLISMO (MAFLD POR SUS SIGLAS EN INGLES) SE ESTA CONVIRTIENDO EN LA PATOLOGIA HEPATICA NO TRANSMISIBLE MAS PREVALENTE QUE AFECTA HASTA AL 25% DE LA POBLACION MUNDIAL. MAFLD ES UN TERMINO GENERAL QUE INCLUYE DIFERENTES PATOLOGIAS QUE VAN DESDE LA ESTEATOSIS HEPATICA PRE-SINTOMATICA (NAFLD) HASTA LA ESTEATOHEPATITIS NO ALCOHOLICA (NASH), QUE SE CARACTERIZA POR INFLAMACION ADICIONAL Y LESION HEPATOCELULAR, Y PUEDE PROGRESAR A FIBROSIS, INSUFICIENCIA HEPATICA, CIRROSIS Y CARCINOMA HEPATOCELULAR (HCC). SI BIEN LOS MECANISMOS SUBYACENTES QUE RELACIONAN LA OBESIDAD Y LA ENFERMEDAD HEPATICA NO SE COMPRENDEN COMPLETAMENTE, LA ACUMULACION DE COLESTEROL Y OTRAS ESPECIES LIPOTOXICAS COMO CERAMIDAS, ESFINGOMIELINAS O TRIGLICERIDOS JUEGAN UN PAPEL IMPORTANTE.EN LOS MAMIFEROS, EL 95% DE LOS GENES CON MULTIPLES EXONES EXPERIMENTAN UNO O MAS EVENTOS DE EMPALME ALTERNATIVO (PRE-MRNA ALTERNATIVE SPLICING; AS), GENERANDO MULTIPLES ISOFORMAS. SI BIEN AS ES FUNDAMENTAL PARA EL ESTABLECIMIENTO Y MANTENIMIENTO DE REDES DE INTERACCION DE PROTEINAS ESPECIFICAS DE TEJIDO Y LA IDENTIDAD DEL TEJIDO, EXISTE INFORMACION LIMITADA SOBRE EL PAPEL DE ISOFORMAS ESPECIFICAS EN EL CONTROL METABOLICO. EN CONSECUENCIA, NO SABEMOS MUCHO SOBRE LAS ISOFORMAS CLAVE PARA MANTENER LA SALUD O PROMOVER ENFERMEDADES.EL GEN SCARB1 CODIFICA SR-BI, UN RECEPTOR DE MEMBRANA INVOLUCRADO EN EL TRANSPORTE DE COLESTEROL, FOSFOLIPIDOS, ESFINGOMIELINAS Y OTRAS ESPECIES.UNA ISOFORMA ASOCIADA A AS, CON UN DOMINIO ADAPTADOR CARBOXI-TERMINAL DIFERENTE, LLAMADA SR-BII, SE GENERA AL OMITIR EL EXON 12 DE SCARB1. NUESTROS RESULTADOS MUESTRAN QUE SR-BII TIENE FUNCIONES ESPECIFICAS, PERO NO SE HA ESTABLECIDO LA IMPORTANCIA FISIOPATOLOGICA DE ESTAS ISOFORMAS. PROPONEMOS UN PLAN DE TRABAJO CON TRES OBJETIVOS PRINCIPALES:OBJETIVO 1.- CARACTERIZAR LA ACTIVIDAD ESPECIFICA DE SR-BI Y SR-BII EN HEPATOCITOS HUMANOS.1.1.- USAREMOS AML12 Y/O HEPATOCITOS HUMANOS QUE EXPRESAN ISOFORMAS SR-BI O SR-BII INDIVIDUALMENTE PARA CARACTERIZAR SUS ROLES ESPECIFICOS EN EL METABOLISMO LIPIDICO.1.2.- REALIZAREMOS UN ANALISIS POR BIOID O "ETIQUETADO DE PROXIMIDAD" PARA IDENTIFICAR LOS INTERACTORES ESPECIFICOS Y LOS MECANISMOS MOLECULARES INVOLUCRADOS EN LAS ACTIVIDADES DE SR-BI / II.OBJETIVO 2.- CARACTERIZAR EL EFECTO DE LOS SPLICE-SWITCHING OLIGOS (SSO) DIRIGIDOS A SR-BI/II EN UN SISTEMA EX VIVO DE HIGADO-EN-CHIP.2.1.- ESTABLECEREMOS UN MODELO DE FIBROSIS DE HIGADO-EN-CHIP HUMANO CON SSOS (HSSO) QUE PROMUEVEN LA EXPRESION DE SR-BII.2.2.- ENSAYAR EL EFECTO HSSO (ACTIVADOR DE LA EXPRESION DE LA ISOFORMA SR-BII) EN EL DESARROLLO DE LA FIBROSIS HEPATICA.OBJETIVO 3.- CARACTERIZAR EL PAPEL DE SCARB1 EN EL DESARROLLO DEL CARCINOMA HEPATOCELULAR INDUCIDO POR ONCOGENES.DETERMINAREMOS LA CONTRIBUCION DE SCARB1 AL EFECTO PRO-TUMORIGENICO DE RBFOX2 EN HCC.EN GENERAL, NUESTRA INVESTIGACION ARROJARA LUZ SOBRE LOS MECANISMOS FUNDAMENTALES INVOLUCRADOS EN LA REGULACION DEL METABOLISMO DE LOS LIPIDOS Y EL POTENCIAL DE SSOS DIRIGIDOS A SR-BI/II PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES METABOLICAS COMO NASH, FIBROSIS Y CARCINOMA HEPATOCELULAR. IGADO GRASO\TERAPIA DE RNA\EMPALME ALTERNATIVO\RNA\HEPATOCELULAR CARCINOMA

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