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PID2021-126096NB-I00

Financiado

REMODELACION DEL METABOLISMO DE GLUCOSA Y LIPIDOS EN CELULAS ESTRELLADAS HEPATIC...

REMODELACION DEL METABOLISMO DE GLUCOSA Y LIPIDOS EN CELULAS ESTRELLADAS HEPATICAS SE ESTIMA QUE LA ENFERMEDAD DE HIGADO GRASO NO-ALCOHOLICA (EHGNA O DEL INGLES NALFD) AFECTA A MIL MILLONES DE PERSONAS EN TODO EL MUNDO Y PUEDE ESTAR PRESENTE EN APROXIMADAMENTE EL 25% DE LA POBLACION MUNDIAL. NAFLD ABARCA 2 CONDI... ver más

01/01/2021

USC

424K€

Presupuesto del proyecto: 424K€

Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DE SANTIAGO DE COMPOSTELA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 236

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2021-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DE SANTIAGO DE COMPOSTELA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 236

Presupuesto del proyecto 424K€

Descripción del proyecto SE ESTIMA QUE LA ENFERMEDAD DE HIGADO GRASO NO-ALCOHOLICA (EHGNA O DEL INGLES NALFD) AFECTA A MIL MILLONES DE PERSONAS EN TODO EL MUNDO Y PUEDE ESTAR PRESENTE EN APROXIMADAMENTE EL 25% DE LA POBLACION MUNDIAL. NAFLD ABARCA 2 CONDICIONES DISTINTAS I) NAFL QUE INCLUYE ESTEATOSIS O ESTEATOSIS CON INFLAMACION LOBULILLAR LEVE Y II) ESTEATOHEPATITIS NO ALCOHOLICA (NASH) Y ETAPA INFLAMATORIA Y FIBROGENICA QUE CONDUCE A CIRROSIS Y HEPATOCARCINOMA. LA EXTENSA INVESTIGACION EN EL CAMPO EN LA ULTIMA DECADA HA ACELERADO EL DESARROLLO DE MEDICAMENTOS ANTIFIBROTICOS, PERO NINGUNO DE ELLOS HA LOGRADO ALCANZAR EL PUNTO FINAL DE MEJORA DE LA FIBROSIS Y HASTA LA FECHA TODAVIA NO HAY MEDICAMENTOS APROBADOS PARA LA FIBROSIS HEPATICA.LAS CELULAS ESTRELLADAS HEPATICAS (HSCS) SON LAS PRINCIPALES CELULAS FIBROGENICAS DEL HIGADO. EN RESPUESTA A LA LESION HEPATICA, LAS HSCS EXPERIMENTAN UNA "ACTIVACION" DEFINIDA COMO LA TRANSDIFERENCIACION DE CELULAS NO PROLIFERATIVAS CARGADAS DE RETINOIDES EN REPOSO EN MIOFIBROBLASTOS CONTRACTILES Y PROLIFERATIVOS. DE MANERA INTRINSECA, DURANTE LA NAFLD, LA ACTIVACION DE LAS HSCS SE ASOCIA CON LA PERDIDA DE GOTAS DE LIPIDOS, QUE ES LO OPUESTO A LOS HEPATOCITOS QUE ALMACENAN ACIDOS GRASOS DURANTE EL DESARROLLO DE LA ENFERMEDAD.LA PROLIFERACION Y MIGRACION DE LAS HSCS REQUIEREN CONSIDERABLES NECESIDADES ENERGETICAS, LO QUE DESENCADENA UN REMODELADO METABOLICO CELULAR. POR EJEMPLO, SE HA INFORMADO QUE LA ACTIVACION DE LAS HSCS SE BASA EN LA ESTIMULACION DE LA GLUCOLISIS, LA GLUTAMINOLISIS Y LA SINTESIS DE NOVO DE ACIDOS GRASOS. SIN EMBARGO, LA POSIBLE IMPLICACION DE LA OXIDACION DE LOS ACIDOS GRASOS EN LA DISMINUCION DE LAS GOTITAS DE LIPIDOS EN LAS HSCS ACTIVADAS SIGUE SIENDO EN GRAN PARTE DESCONOCIDA. TAMBIEN ES SORPRENDENTE QUE LOS ESTUDIOS SOBRE EL PAPEL DE LA GLUCOSA EN LA ACTIVACION DE LAS HSCS SEAN PRINCIPALMENTE DESCRIPTIVOS Y LA MAYORIA, SI NO TODOS, SE HAYAN REALIZADO IN VITRO.BASANDONOS EN NUESTROS SOLIDOS RESULTADOS PRELIMINARES, EN ESTA PROPUESTA DESAFIAMOS EL DOGMA CLASICO Y PROPONEMOS QUE CAMBIAR EL METABOLISMO DE LOS ACIDOS GRASOS Y LA GLUCOSA EN LAS HSCS INHIBIRA SELECTIVAMENTE SU ACTIVACION AL REDUCIR LA ALTA DEMANDA DE ENERGIA QUE ESTAS CELULAS REQUIEREN PARA SU ACTIVACION. ESPECIFICAMENTE, INHIBIREMOS LA OXIDACION DE ACIDOS GRASOS MEDIADA POR CPT1A, LA ENTRADA DE GLUCOSA EN LAS HSC Y LA MAQUINARIA DE GLICOSILACION DE PROTEINAS QUE SON ALTAMENTE DEPENDIENTES DE LA DISPONIBILIDAD DE GLUCOSA PARA ESTUDIAR SUS EFECTOS Y MECANISMOS MOLECULARES. REALIZAREMOS ESTOS EXPERIMENTOS FARMACOLOGICOS Y GENETICOS IN VITRO (LINEAS CELULARES Y HSC PRIMARIAS DE RATONES Y HUMANOS) E IN VIVO (UTILIZANDO RATONES KO CONDICIONALES PARA INHIBIR NUESTROS GENES DIANA EN CELULAS ESTRELLADAS). EL RNASEQ, LA PROTEOMICA Y LA LIPIDOMICA SE UTILIZARAN PARA IDENTIFICAR LA DIAFONIA INTERCELULAR Y LA REPROGRAMACION DE LAS CELULAS HEPATICAS EN ESTADO DE SALUD Y ENFERMEDAD EN ESTAS CONDICIONES. ES IMPORTANTE DESTACAR QUE ESTOS DATOS PRECLINICOS SE VALIDARAN EN PACIENTES CON FIBROSIS HEPATICA RELACIONADA CON NASH MIDIENDO NUESTROS OBJETIVOS Y REALIZANDO CORRELACIONES ENTRE SU EXPRESION EN LAS HSC Y LAS CARACTERISTICAS CLINICAS. ESTOS RESULTADOS NOS AYUDARAN A COMPRENDER EL METABOLISMO EN GRAN PARTE DESCONOCIDO DE LAS HSCS Y SU PAPEL POTENCIAL EN SU ACTIVACION. ADEMAS, LA CARACTERIZACION DE LOS MECANISMOS DEPENDIENTES DE ACIDOS GRASOS Y GLUCOSA PODRIA ABRIR NUEVAS VIAS PARA ENCONTRAR NUEVOS OBJETIVOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA FIBROSIS HEPATICA. LUCOSA\FIBROSIS\CELULAS ESTRELLADAS\HIGADO\ACIDOS GRASOS

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