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SAF2017-85877-R

Financiado
INVESTIGACION TRASLACIONAL EN ESTEATOHEPATITIS NO ALCOHOLICA (EHNA): DESARROLLO...
INVESTIGACION TRASLACIONAL EN ESTEATOHEPATITIS NO ALCOHOLICA (EHNA): DESARROLLO DE EHNA EN UN MODELO MURINO CON HIGADO HUMANIZADO PARA LA IDENTIFICACION DE DIANAS TERAPEUTICAS LA ENFERMEDAD DEL HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO (EHGNA) ES UNA DE LAS PRINCIPALES CAUSAS DE DAÑO HEPATICO CRONICO DEBIDO A SU ASOCIACION CON LA OBESIDAD Y DIABETES TIPO II, EHGNA ABARCA UN ESPECTRO DE TRASTORNOS QUE VAN DESDE ESTEATO... LA ENFERMEDAD DEL HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO (EHGNA) ES UNA DE LAS PRINCIPALES CAUSAS DE DAÑO HEPATICO CRONICO DEBIDO A SU ASOCIACION CON LA OBESIDAD Y DIABETES TIPO II, EHGNA ABARCA UN ESPECTRO DE TRASTORNOS QUE VAN DESDE ESTEATOSIS HEPATICA A ESTEATOHEPATITIS NO ALCOHOLICA (EHNA), ETAPA CARACTERIZADA POR ESTEATOSIS MACROVESICULAR, DAÑO HEPATOCELULAR, ESTRES OXIDATIVO E INFLAMACION, LA PRESENCIA DE FIBROSIS REFLEJA LA PROGRESION DE EHNA HACIA CIRROSIS Y HEPATOCARCINOMA, A PESAR DEL PROGRESO SIGNIFICATIVO EN LOS ULTIMOS AÑOS EN MODELOS EXPERIMENTALES, CON LA IDENTIFICACION DE POSIBLES DIANAS TERAPEUTICAS, EL IMPACTO TRASLACIONAL A PACIENTES HA SIDO ESCASO, LO QUE REFLEJA LA FALTA DE COMPRENSION DE LOS MECANISMOS DE EHNA EN HUMANOS, LA BIOLOGIA Y EL METABOLISMO DE RATONES Y HUMANOS DIFIEREN, HECHO QUE POR UNA PARTE LIMITA LA APLICACION DEL CONOCIMIENTO DERIVADO DE MODELOS EXPERIMENTALES A PACIENTES Y POR OTRA JUSTIFICA LA NECESIDAD DE NUEVOS MODELOS QUE RECAPITULEN BUENA PARTE DE LAS CARACTERISTICAS DE EHNA EN HUMANOS, CON ESTE FIN DESARROLLAREMOS UN MODELO HUMANIZADO DE EHNA USANDO RATONES FRGN (FAH-/-/RAG2-/-/IL1RG-/-NOD BACKGROUND), UN MODELO GENETICO DISEÑADO PARA LA REPOBLACION DEL HIGADO MURINO POR HEPATOCITOS ADULTOS HUMANOS (HH) Y CELULAS HEMATOPOYETICAS (CELULAS MADRE HUMANAS CD34+, HSC) PARA EXPLORAR LA INTERACCION ENTRE CELULAS PARENQUIMALES E INFLAMATORIAS EN EHNA, LOS OBJETIVOS SON: 1) CARACTERIZACION DE EHNA NUTRICIONAL EN RATONES FRGN CON HIGADO HUMANIZADO, RATONES FRGN QUIMERICOS CON HUMANIZACION SIMPLE CON HH (1A) O DOBLE HH+HSC (1B) SERAN TRATADOS CON DIFERENTES DIETAS, ENRIQUECIDA EN GRASAS Y COLESTEROL (HFDHC), SUPLEMENTADA CON FRUCTOSE EN EL AGUA DE BEBIDA (FFC) O ENRIQUECIDA EN ACIDO PALMITICO (PA) Y ACIDO MIRISTICO (PA+MA), PARA EVALUAR LAS INTERACCIONES ENTRE HH Y HSC EN EL DESARROLLO DE EHNA, ANALIZANDO LA HOMEOSTASIS DE LA GLUCOSA HEPATICA, PERFIL DE EXPRESION DE GENES ENVUELTOS EN ESTEATOSIS, INFLAMACION, FIBROSIS Y DAÑO HEPATOCELULAR, 1C) RATONES FRG EN BACKGROUND C57BL6 SE REPOBLARAN CON HH COMO EN 1A) PARA EVALUAR LOS EFECTOS AUTONOMOS DE HH Y SUS INTERACCIONES CON CELULAS INMUNES E INFLAMATORIAS MURINAS EN LA PROGRESION DE NASH NUTRICIONAL, 1D) PERFIL METABOLOMICO DE RATONES FRGN HUMANIZADOS EN RELACION CON PACIENTES CON EHNA, 2) ANALISIS DE LA FUNCION, DE LA DINAMICA Y RECAMBIO MITOCONDRIAL EN EHNA HUMANIZADO, DADA LA DIFERENTE CONTRIBUCION DE LA DISFUNCION MITOCONDRIAL EN LA EHNA EN MODELOS EXPERIMENTALES Y HUMANOS, EVALUAREMOS LA FUNCION, DINAMICA Y MITOFAGIA MITOCONDRIAL EN HH AISLADOS DE RATONES HUMANIZADOS FRGN O FRG A LO LARGO DEL TRATAMIENTO CON HFHC, FFC O PA+MA PARA DETERMINAR SI LA DISFUNCION MITOCONDRIAL ES CAUSA O CONSECUENCIA DE EHNA, 3) FUNCION DE STARD1, SAP(SH3BP5)/P-JNK Y CERAMIDA EN EHNA HUMANIZADO, EL OBJETIVO ES ANALIZAR LA INTERRELACION ENTRE EL COLESTEROL MITOCONDRIAL Y SAB/P-JNK Y EL PAPEL DE LA CERAMIDA EN FRGN HUMANIZADOS, PARA ELLO EXAMINAREMOS EL IMPACTO DEL SILENCIAMIENTO GENETICO (ADENOVIRUS AAV) DE STARD1 O SAB/P-JNK O TRATAMIENTO FARMACOLOGICO PARA INHIBIR LA GENERACION DE CERAMIDA SOBRE LA PROGRESION DE EHNA INDUCIDA POR DIETA EN RATONES FRGN HUMANIZADOS CON HH O HH+HSC,CREEMOS QUE LOS ESTUDIOS PROPUESTOS SON INNOVADORES Y DE RELEVANCIA TRASLACIONAL EN EHNA, EL DESARROLLO DE ESTE NUEVO MODELO HUMANIZADO PUEDE SER UNA VALIOSA HERRAMIENTA PARA LA IDENTIFICACION, VALIDACION Y DESCUBRIMIENTO DE POTENCIALES DIANAS TERAPEUTICAS DE IMPORTANCIA CLINICA PARA LA EHNA HUMANA, EHNA\HÍGADO HUMANIZADO\HEPATOCITOS HUMANOS\CÉLULAS HEMATOPOYÉTICAS\MITOCONDRIA\MITOFAGIA\COLESEROL\CERAMIDA\PJNK\SAB ver más
01/01/2017
CSIC
182K€
Perfil tecnológico estimado

Línea de financiación: concedida

El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2017-01-01
Presupuesto El presupuesto total del proyecto asciende a 182K€
Líder del proyecto
AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.
Perfil tecnológico TRL 2-3 552M