Descripción del proyecto
INTRODUCCIONLA OBESIDAD HA ALCANZADO NIVELES EPIDEMICOS A NIVEL MUNDIAL Y ES UN FACTOR DE RIESGO IMPORTANTE PARA SUS ENFERMEDADES METABOLICAS ASOCIADAS COMO LA DIABETES, ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR, ALZHEIMER, ALGUNOS TIPOS DE CANCER Y, MAS RECIENTEMENTE, PARA EL PRONOSTICO DE COVID-19, A PESAR DE LOS GRANDES ESFUERZOS QUE SE ESTAN REALIZANDO EN TODOS LOS NIVELES, NO SE DISPONE DE UNA TERAPIA EFICAZ A LARGO PLAZO, LA OBESIDAD ES, EN ULTIMA INSTANCIA, UNA DESREGULACION ENTRE LA INGESTA DE ALIMENTOS Y EL GASTO ENERGETICO, EL TEJIDO ADIPOSO MARRON (BAT) Y EL HIPOTALAMO (NUCLEO ARCUATO (ARC)) SON IMPORTANTES REGULADORES DEL GASTO ENERGETICO EN LA OBESIDAD MEDIANTE EL CONTROL DE LA TERMOGENESIS, EL METABOLISMO DE LA GLUCOSA Y LOS LIPIDOS Y LA INGESTA DE ALIMENTOS, LA CARNITINA PALMITOILTRANSFERASA 1A (CPT1A) ES LA ENZIMA LIMITANTE DE LA OXIDACION DE ACIDOS GRASOS (FAO) Y SE HA POSTULADO COMO UN SENSOR DE MALONIL-COA HIPOTALAMICO, SIN EMBARGO, EL PAPEL ESPECIFICO DE CPT1A EN LA MODULACION DEL METABOLISMO CENTRAL Y PERIFERICO EN EL CONTROL DE LA INGESTA Y LA OBESIDAD ES AUN INCIERTO,RESULTADOS PRELIMINARESRESULTADOS PREVIOS DE NUESTRO GRUPO HAN DEMOSTRADO QUE LA EXPRESION DE UNA FORMA MUTANTE PERMANENTEMENTE ACTIVA, CPT1AM, IN VITRO EN ADIPOCITOS MARRONES O IN VIVO EN BAT DE ANIMALES OBESOS ES CAPAZ DE AUMENTAR LA FAO, LA TERMOGENESIS Y ACTIVIDAD MITOCONDRIAL EN ADIPOCITOS MARRONES Y DE REDUCIR EL PESO Y LOS NIVELES DE GLUCOSA IN VIVO, A NIVEL CENTRAL, LA DELECION ESPECIFICA DE CPT1A EN NEURONAS OREXIGENICAS AGRP DEL HIPOTALAMO (RATONES CPT1A-AGRP KO) RESULTO EN UN FENOTIPO DELGADO CON ADIPOSIDAD REDUCIDA, AUMENTO DE LA SED Y UN MARCADO DIMORFISMO SEXUAL EN EL GASTO DE ENERGIA Y EL APETITO, ESTO SIENTA LAS BASES PARA SEGUIR EXPLORANDO LOS ESTUDIOS POTENCIALMENTE TERAPEUTICOS PROPUESTOS EN ESTE PROYECTO,OBJETIVOSENCONTRAR NUEVAS APROXIMACIONES PARA REDUCIR LA OBESIDAD Y EL APETITO MEDIANTE LA MODULACION DE CPT1A PERIFERICAMENTE EN BAT O DE MANERA CENTRAL EN LAS NEURONAS AGRP DEL ARC MEDIANTE:1, AUMENTO DE LA TERMOGENESIS EN EL TEJIDO ADIPOSO2, INHIBICION CENTRAL DE CPT1A PARA REGULAR LA HOMEOSTASIS ENERGETICA Y DE LA SED3, IDENTIFICACION DE NUEVOS INHIBIDORES DE CPT1A COMO POSIBLES FARMACOS CONTRA LA OBESIDADMETODOLOGIAEL AUMENTO DE LA TERMOGENESIS DEL TEJIDO ADIPOSO SE LLEVARA A CABO MEDIANTE: 1) POTENCIACION DE LA FAO EN BAT MEDIANTE LA SOBREEXPRESION DE CPT1A CON VIRUS ADENOASOCIADOS (AAV), 2) SINTETIZANDO NUEVOS COMPUESTOS FLAVONOIDES POTENCIALMENTE TERMOGENICOS Y 3) IDENTIFICANDO NUEVOS LONG NON-CODING RNAS (LNCRNA) QUE SE EXPRESEN DIFERENCIALMENTE EN INDIVIDUOS SANOS FRENTE A OBESOS,PARA DESTACAR CPT1A COMO DIANA TERAPEUTICA ANTI-OBESIDAD A NIVEL CENTRAL ANALIZAREMOS: 1) LOS MECANISMOS MOLECULARES NEURONALES IMPLICADOS EN EL FENOTIPO DELGADO DE RATONES CPT1A-AGRP KO COMO LOS TERMINALES SINAPTICOS, MORFOLOGIA DE LAS MITOCONDRIAS IN VIVO O EL TRANSLATOMA, 2) EL AUMENTO DE LA CAPACIDAD DE EJERCICIO Y LA PROTECCION CONTRA LA OBESIDAD Y EL ENVEJECIMIENTO EN RATONES CPT1A-AGRP KO, Y 3) NUEVOS INHIBIDORES DE CPT1A IN VITRO E IN VIVO COMO POSIBLES FARMACOS CONTRA LA OBESIDAD,RESULTADOS PREVISTOSLA IDENTIFICACION DE NUEVAS DIANAS PARA ACTIVAR LA TERMOGENESIS DEL TEJIDO ADIPOSO Y LOS MECANISMOS IMPLICADOS EN LA INHIBICION GENETICA/FARMACOLOGICA DE CPT1A EN ARC PONDRA EN RELEVANCIA NUEVAS APROXIMACIONES TERAPEUTICAS PARA TRATAR LAS ENFERMEDADES METABOLICAS INDUCIDAS POR LA OBESIDAD, OBESITY\DIABETES\LIPID METABOLISM\WHITE AND BROWN ADIPOSE TISSUE\HYPOTHALAMUS\FATTY ACID OXIDATION\CPT1A\CPT1C\INHIBITORS