Descripción del proyecto
LA ENFERMEDAD DEL HIGADO GRASO ES LA FORMA MAS FRECUENTE DE ENFERMEDAD CRONICA HEPATICA Y COMPRENDE UN ESPECTRO DE PATOLOGIAS QUE VA DESDE LA SIMPLE ESTEATOSIS HASTA LA CONDICION INFLAMATORIA, ESTEATOHEPATITIS (NASH, DEL INGLES NON-ALCOHOLIC STEATOHEPATITIS), CIRROSIS HEPATICA Y HEPATOCARCINOMA CELULAR (HCC), LOS MECANISMOS QUE DESENCADENAN NASH PERMANECEN EN GRAN MEDIDA DESCONOCIDOS, LA ACUMULACION DE LIPIDOS HEPATICOS ESTA ASOCIADA CON DISFUNCION MITOCONDRIAL Y ESTRES OXIDATIVO, A TRAVES DE LA DISRUPCION DEL METABOLISMO ENERGETICO, EL COMPLEJO II (CII) MITOCONDRIAL O SDH (SUCCINATO DESHIDROGENASA) ES UN COMPLEJO HETEROTETRAMERICO CODIFICADO EN EL NUCLEO Y RESPONSABLE DEL TRASPASO DE ELECTRONES EN LA CADENA RESPIRATORIA MITOCONDRIAL, ADEMAS OXIDA SUCCINATO A FUMARATO, LA INHIBICION DE SDH PRODUCE ALTOS NIVELES DE SUCCINATO, ESTE COMPUESTO SE CONSIDERA UN ONCOMETABOLITO CON IMPLICACIONES EN INFLAMACION Y METABOLISMO AFECTANDO TAMBIEN AL MUSCULO, SE CONOCE QUE EXISTE UNA FUERTE ASOCIACION ENTRE MUSCULO Y ENFERMEDAD HEPATICA; SIN EMBARGO, NO SE CONOCE SU NATURALEZA, LA METABOLOMICA ES UNA HERRAMIENTA PODEROSA EN INVESTIGACION PROPORCIONANDO ABUNDANTE INFORMACION Y UTIL PARA EL DESCUBRIMIENTOS DE BIOMARCADORES, PATOGENESIS Y TRATAMIENTO PERSONALIZADO, RECIENTEMENTE, SE HA RELACIONADO SDHD CON EL PRONOSTICO DE LOS HCC, LA HIPOTESIS DE TRABAJO SE BASA EN NUESTROS DATOS PRELIMINARES EN DONDE HEMOS OBSERVADO QUE LA INHIBICION DE LA ACTIVIDAD DE CII MITOCONDRIAL MODIFICA LA IDENTIDAD HEPATOCELULAR Y METABOLISMO HEPATICO, ADEMAS, HEMOS OBSERVADO EN LAS MUESTRAS HUMANAS DE HCC UNA DISMINUCION SIGNIFICATIVA DE LOS NIVELES DE EXPRESION DE SDHD A NIVEL DE ARNM FRENTE A LA ZONA NO TUMORAL, CREEMOS QUE LOS CAMBIOS METABOLICOS INDUCIDOS POR LAS ALTERACIONES DEL CII MITOCONDRIAL PUEDEN TENER IMPLICACIONES POTENCIALES EN LA PROGRESION DE LA ENFERMEDAD HEPATICA (LIVER FISIOPATOLOGIA) Y METABOLISMO EN GENERAL Y EN MUSCULO DE FORMA PARTICULAR, LA IMPORTANTE CONEXION ENTRE HIGADO Y MUSCULO PODRIA AYUDAR A APRECIAR LA SEVERIDAD DE LA ENFERMEDAD HEPATICA, PODRIA EL MUSCULO SER UNA VENTANA PARA PODER APRECIAR LA SEVERIDAD DE LA ENFERMEDAD HEPATICA?, NUESTRO OBJETIVO PRINCIPAL ES ANALIZAR LA ACTIVIDAD DEL CII MITOCONDRIAL HEPATICA Y SU IMPACTO EN LA FISIOPATOLOGIA HEPATICA (ESTEATOSIS Y EVOLUCION A FIBROSIS, CIRROSIS Y HCC, DAÑO HEPATICO Y REGENERACION HEPATICA), ADEMAS, ANALIZAREMOS COMO LAS ALTERACIONES HEPATICAS METABOLICAS IMPACTAN EN EL METABOLISMO EN GENERAL Y MUSCULO EN PARTICULAR, PROPONEMOS UN PROYECTO CARACTERIZADO POR UN TRABAJO MULTIDISCIPLINAR CON LIDER EN FISIOPATOLOGIA HEPATICA (IBIS, SEVILLA) Y OTRO LIDER EN FISIOLOGIA MUSCULAR Y MITOCONDRIAL (CABD, SEVILLA), AMBOS CON EXPERIENCIA EN METABOLISMO, BIOQUIMICA, BIOLOGIA MOLECULAR, FARMACOLOGIA Y CIRUGIA EXPERIMENTAL, METODOLOGIA: HEMOS GENERADO RATON CON DELECCION DEL CII EN HIGADO, ADEMAS, HEMOS GENERADO DISTINTOS VECTORES ADENOASOCIADOS QUE NOS PERMITIRAN LLEVAR A CABO LOS OBJETIVOS PROPUESTOS, MUESTRAS HUMANAS SERAN DE GRAN VALOR PARA PODER ANALIZAR LA IMPORTANCIA DE BIOMARCADORES QUE PUEDAN PREDECIR PACIENTES CON DESARROLLO DE NASH/HCC O MONITORIZAR LA PROGRESION DE LA ENFERMEDAD, OTRO ASPECTO IMPORTANTE DEL PROYECTO ES IDENTIFICAR DIANAS CON EL FIN DE DESARROLLAR ESTRATEGIAS DIRIGIDAS A INCREMENTAR BIOLOGIA MITOCONDRIAL O MEJORAR LA FUNCION HEPATICA NORMAL EN EL CONTEXTO DE DAÑO HEPATICO CON EL ESTUDIO DE METABOLITOS MITOCONDRIALES CON POTENCIAL TERAPEUTICO, HIGADO\FISIOPATOLOGIA HEPATICA\ENFERMEDAD DEL HIGADO GRASO\METABOLISMO\MITOCHONDRIA\FISIOLOGIA MUSCULAR