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PID2019-105466RA-I00

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NUEVOS CONOCIMIENTOS MOLECULARES SOBRE LA HOMEOSTASIS DE LOS FOSFOLIPIDOS ENTRE...

NUEVOS CONOCIMIENTOS MOLECULARES SOBRE LA HOMEOSTASIS DE LOS FOSFOLIPIDOS ENTRE LA MITOCONDRIA Y EL RETICULO ENDOPLASMICO EN EL DESARROLLO DE DAÑO HEPATICO LA ENFERMEDAD DEL HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO (NAFLD) ES LA MAS COMUN EN TODO EL MUNDO Y REPRESENTA UN ESPECTRO CLINICO QUE INCLUYE ESTEATOSIS SIMPLE, ESTEATOHEPATITIS NO ALCOHOLICA (NASH), FIBROSIS AVANZADA, CIRROSIS Y CARCINOMA H... ver más

01/01/2019

145K€

Presupuesto del proyecto: 145K€

Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DE BARCELONA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 327

Fecha límite participación Sin fecha límite de participación.

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2019-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DE BARCELONA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 327

Presupuesto del proyecto 145K€

Fecha límite de participación Sin fecha límite de participación.

Descripción del proyecto LA ENFERMEDAD DEL HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO (NAFLD) ES LA MAS COMUN EN TODO EL MUNDO Y REPRESENTA UN ESPECTRO CLINICO QUE INCLUYE ESTEATOSIS SIMPLE, ESTEATOHEPATITIS NO ALCOHOLICA (NASH), FIBROSIS AVANZADA, CIRROSIS Y CARCINOMA HEPATICO, ES IMPORTANTE SUBRAYAR QUE LA FUNCION MITOCONDRIAL SE RIGE POR LA PRESERVACION DE UNA COMPOSICION LIPIDICA NORMAL, ESTO DEPENDE DE LA CAPACIDAD DE LAS MITOCONDRIAS PARA SINTETIZAR FOSFOLIPIDOS, Y POR EL TRAFICO DE LIPIDOS DESDE EL RETICULO ENDOPLASMATICO (ER) A LAS MITOCONDRIAS, EN RESULTADOS ANTERIORES BAJO MI AUTORIA, MOSTRAMOS QUE LA PROTEINA MITOCONDRIAL MITOFUSINA 2 (MFN2), LOCALIZADA TAMBIEN EN FRACCIONES DE MITOCONDRIA ASOCIADAS A ER (MAMS), PROTEGE CONTRA LA ENFERMEDAD HEPATICA, A SU VEZ, DETECTAMOS UNA EXPRESION REDUCIDA DE MFN2 EN LAS BIOPSIAS DE HIGADO DE PACIENTES CON NASH, LA REDUCCION DE MFN2 TAMBIEN SE DETECTO EN MODELOS DE RATON DE ESTEATOSIS O NASH, DE LA MISMA MANERA, LA RE-EXPRESION DE MFN2 EN HIGADO DE UN MODELO DE RATON NASH (RATONES TRATADOS CON DIETA DEFICIENTE DE COLINA Y METIONINA) MEJORO LA ENFERMEDAD, LA DELECION DE MFN2 ESPECIFICA DE HIGADO EN RATONES, CAUSO LA ACUMULACION DE TRIGLICERIDOS, INFLAMACION, FIBROSIS Y CANCER DE HIGADO, DESPUES DE UNA CARACTERIZACION PROFUNDA DEL MODELO DE MFN2 KO ESPECIFICO DEL HIGADO, PODEMOS DISTINGUIR NUMEROSAS OBSERVACIONES COMO: 1) LA ABLACION DE MFN2 EN EL HIGADO ALTERA LA FUNCIONALIDAD DE LAS MAMS, BLOQUEANDO ASI LA SINTESIS DE FOSFOLIPIDOS Y CAUSANDO LA ACUMULACION DE TRIGLICERIDOS Y ESTEATOSIS, 2) LA RESPUESTA DEL ER COMO RESPUESTA AL MAL PLEGAMIENTO DE PROTEINAS (UPR) ES SECUNDARIA A LA DEFICIENCIA DE MFN2 Y DESEMPEÑA UN PAPEL CLAVE EN EL DESARROLLO DE LA INFLAMACION HEPATICA, LA APOPTOSIS, LA PROLIFERACION COMPENSATORIA Y LA FIBROSIS, QUE A SU VEZ CONTRIBUYEN AL DESARROLLO DE LA ENFERMEDAD HEPATICA, 3) LA DEFICIENCIA DE MFN2 CAUSA UNA REDUCCION EN LAS ENZIMAS DE SINTESIS DE FOSFATIDILSERINA (PS) PTDSS1 Y PTDSS2, 4) LA RE-EXPRESION DE PTDSS1 / 2 EN MFN2 L-KO NO RESCATA LA HOMEOSTASIS DE LOS LIPIDOS EN EL HIGADO, 5) LA RECONEXION ARTIFICIAL ENTRE LAS MITOCONDRIAS-ER NO RECUPERO LA DISREGULACION DE FOSFOLIPIDOS Y LA HOMEOSTASIS DE LOS LIPIDOS Y AUMENTO DE MANERA IMPREVISTA LA RESPUESTA DEL ER (UPR) EN LOS RATONES LKO, DEMOSTRAMOS QUE MFN2 SE UNE A FOSFATIDILSERINA Y MUESTRA UNA SINTESIS REDUCIDA DE PS, FOSFATIDILETANOLAMINA (PE) Y FOSFATIDILCOLINA (PC) EN LAS FRACCIONES ENRIQUECIDAS ER-MITOCONDRIAS (MAMS), COMO CONSECUENCIA, LA DEFICIENCIA HEPATICA DE MFN2 CAUSA UNA MENOR TRANSFERENCIA DE PS Y SINTESIS DE FOSFOLIPIDOS QUE CONDUCE AL ESTRES DE ER, DESARROLLANDO UN FENOTIPO SIMILAR A NASH Y CANCER DE HIGADO, EN RESUMEN, LA ABLACION DE MFN2 EN EL HIGADO REVELA QUE LA INTERRUPCION DE LA TRANSFERENCIA ER-PS MITOCONDRIAL ES UN NUEVO MECANISMO INVOLUCRADO EN EL DESARROLLO DE LA ENFERMEDAD HEPATICA, AHORA ES DE NUESTRO INTERES INVESTIGAR SI OTRAS PROTEINAS DE FUSION MITOCONDRIAL PODRIAN ESTAR INVOLUCRADAS EN LA TRANSFERENCIA DE OTROS TIPOS DE FOSFOLIPIDOS ENTRE ORGANELOS, ADEMAS, TAMBIEN ESTAMOS INTERESADOS EN EL POSIBLE PAPEL DE MFN2 EN OTROS TIPOS DE CONTACTOS EN OTROS ORGANULOS, EL HECHO, DE QUE MFN2 JUEGUE UN PAPEL IMPORTANTE EN EL METABOLISMO DE FOSFOLIPIDOS NOS HACE PLANTEARNOS EL HECHO DE QUE TAMBIEN PARTICIPE COMO DONADOR DE FOSFOLIPIDOS EN EL PROCESO DE AUTOFAGIA, UN EVENTO POR DEMAS IMPORTANTE EN EL DESARROLLO DE ENFERMEDAD HEPATICA, FOSFOLIPIDOS\HIGADO\MITOCONDRIA\ORGANULOS

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