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SAF2017-84918-R

Financiado

METABOLISMO E INTERACCION TUMOR-MICROAMBIENTE: PAPEL DE LOS FACTORES ZEB EN LA R...

METABOLISMO E INTERACCION TUMOR-MICROAMBIENTE: PAPEL DE LOS FACTORES ZEB EN LA REPROGRAMACION METABOLICA DE LAS CELULAS TUMORALES Y ESTROMALES Y DE SU INTERACCION MUTUA ZEB1 Y ZEB2 INDUCEN UNA TRANSICION EPITELIO-MESENQUIMA (EMT) EN CARCINOMAS PERO A MENUDO EXHIBEN FUNCIONES OPUESTAS IN VIVO CON ZEB1 PROMOVIENDO LA PROGRESION TUMORAL Y ZEB2 INHIBIENDOLA (CANCER CELL 24:466; PNAS 106:14884; NAT CE... ver más

01/01/2017

CONSORCI INSTITUT...

278K€

Presupuesto del proyecto: 278K€

Líder del proyecto

CONSORCI INSTITUT D INVESTIGACIONS BIOMEDIQUE... Otra investigación y desarrollo experimental en ciencias naturales y técnicas organismos publicos

TRL 4-5 | 50K€

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2017-01-01

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Participantes

CONSORCI INSTITUT D INVESTIG...

Lider

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Líder del proyecto

CONSORCI INSTITUT D INVESTIGACIONS BIOMEDIQUE...

TRL 4-5 | 50K€

Presupuesto del proyecto 278K€

Descripción del proyecto ZEB1 Y ZEB2 INDUCEN UNA TRANSICION EPITELIO-MESENQUIMA (EMT) EN CARCINOMAS PERO A MENUDO EXHIBEN FUNCIONES OPUESTAS IN VIVO CON ZEB1 PROMOVIENDO LA PROGRESION TUMORAL Y ZEB2 INHIBIENDOLA (CANCER CELL 24:466; PNAS 106:14884; NAT CELL BIOL 19:5180), AUNQUE LA MAYORIA DE CELULAS CANCEROSAS DEPENDEN DE GLICOLISIS AEROBICA, ALGUNOS TUMORES USAN FOSFORILACION OXIDATIVA (OXPHOS) (CANCER CELL 22:547; CANCER CELL 23:811), LAS VIAS ONCOGENICAS (EJ, WTN, AKT/MTOR) QUE INICIAN UN TUMOR, TAMBIEN ACTIVAN EL CAMBIO GLICOLITICO DE SUS CELULAS (CANCER CELL 21:297), ZEB1 ES INDUCIDO POR ESTAS VIAS Y MEDIA ALGUNOS DE SUS EFECTOS MEDIANTE SU UNION A CTBP, QUE REQUIERE DE NADH LIBRE (SCIENCE 295:1895; PNAS 108:19204; NAT COMMUN 5:660), MAS ALTO EN GLUCOLISIS, SIN EMBARGO, EL PAPEL DE ZEB EN LA REPROGRAMACION METABOLICA DE CELULAS CANCEROSAS NO SE HA ELUCIDADO,LA PROGRESION TUMORAL ES TAMBIEN MODULADA POR SEÑALES DEL MICROAMBIENTE (TME), INCLUYENDO INTERACCIONES METABOLICAS ENTRE CELULAS MALIGNAS Y DEL TME, RECIENTEMENTE PUBLICAMOS QUE ZEB1 TAMBIEN SE EXPRESA EN EL TME DE CARCINOMAS DE OVARIO (EMBO J DOI:10,15,252/EMBJ,201797345), SIN EMBARGO, EL PAPEL DE ZEB EN LA INTERACCION TUMOR-TME, METABOLICA O DE OTRO TIPO, NO SE HA ESTUDIADO,ESTE PROYECTO INVESTIGARA EL PAPEL DE ZEB EN LA INTERACCION TUMOR-TME Y, EN PARTICULAR, EN LA REPROGRAMACION METABOLICA DENTRO Y ENTRE AMBOS COMPARTIMENTOS, COMO MODELO UTILIZAREMOS LINFOMAS DLBCL POR DOS RAZONES: SON LOS MAS COMUNES Y DE LOS MAS AGRESIVOS LINFOMAS NO-HODGKIN Y HAY SUBTIPOS DE DLBCL CON PERFILES METABOLICOS OPUESTOS: GLICOLITICO Y OXPHOS (CANCER CELL 22:547)ACABAMOS DE GENERAR RATONES ZEB1FLX Y UN ZEB2FLX Y ACUMULADO ABUNDANTE EVIDENCIA SOBRE EL PAPEL DE ZEB EN CELULAS DE LINFOMA Y DEL TME, RESULTADOS NO PUBLICADOS (SEC, C1) INDICAN QUE: A) ZEB Y ZEB2 TIENEN EFECTOS OPUESTOS EN LA SUPERVIVENCIA DE PACIENTES DLBCL; B) SE EXPRESAN DIFERENCIALMENTE CON ZEB1 AUMENTANDO Y ZEB2 INHIBIENDO LA SUPERVIVENCIA DE CELULAS DE LINFOMA GLICOLITICO, LO OPUESTO PARA LINFOMAS OXPHOS; C) EN DBLCL, ZEB1 SE EXPRESA EN TAMS M2 Y ZEB2 EN TAMS M1; D) LA EXPRESION DE ZEB1 Y ZEB2 EN CELULAS ESTROMALES PROMUEVE LA VIABILIDAD CELULAR DE LINFOMAS GLICOLITICOS Y OXPHOS, RESPECTIVAMENTE; Y E) EN MACROFAGOS, ZEB1 PROMUEVE GLUCOLISIS Y ZEB2 OXPHOS,EL PROYECTO SE ORGANIZA EN DOS PAQUETES: A) FACTORES ZEB EN CELULAS CANCEROSAS: PAPEL EN LA SUPERVIVENCIA Y REPROGRAMACION METABOLICA DE CELULAS DE LINFOMA Y EN UN MODELO MURINO DE LINFOMAGENESIS, Y B) FACTORES ZEB EN EL TME: PAPEL EN LA RESPUESTA ANTITUMORAL Y EN LA INTERACCION, METABOLICA Y DE OTRO TIPO, ENTRE CELULAS MALIGNAS Y DEL TME IN VITRO Y EN MODELOS DE RATON, ESTOS OBJETIVOS SE ABORDARAN EN LINEAS CELULARES, MUESTRAS HUMANAS Y MODELOS UNICOS DE RATONES TRANSGENICOS Y HARAN USO DE MICROSCOPIA AVANZADA, TECNICAS IN VIVO, Y DE ALTO RENDIMIENTO (RNASEQ, METABOLOMICA), NUESTRO GRUPO TIENE LOS MODELOS Y, DENTRO DEL GRUPO Y/O NUESTROS COLABORADORES, TODA LA EXPERIENCIA NECESARIA PARA SU IMPLEMENTACION,LA DEFINICION DEL PAPEL DE ZEB EN LA INTERACCION TUMOR-TME DURANTE LA PROGRESION DE LINFOMAS PODRIA TENER IMPORTANTES IMPACTOS SOCIALES (APLICACIONES TRASLACIONALES) Y ECONOMICOS (PATENTES), COMO DEMUESTRA EL INTERES DE EMPRESAS DE BIOTECNOLOGIA EN LOS RESULTADOS DEL GRUPO Y DE ESTE PROYECTO, EL LOGRO DE ESTOS OBJETIVOS ESTABLECERIA ZEB COMO IMPORTANTES BIOMARCADORES PRONOSTICOS Y PREDICTIVOS Y ABRIRIA NUEVOS ENFOQUES EN EL TRATAMIENTO PERSONALIZADO DE TUMORES HEMATOLOGICOS Y DE OTROS TIPOS REGULACIÓN GÉNICA\ZEB1 & ZEB2\CÁNCER\MICROAMBIENTE\INMUNIDAD ANTITUMORAL\METABOLISMO\TRANSCRIPCIÓN

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