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SAF2011-28603

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MECANISMOS MOLECULARES NEURODEGENERATIVOS EN LA DEMENCIA FRONTOTEMPORAL (FTLD-TD...

MECANISMOS MOLECULARES NEURODEGENERATIVOS EN LA DEMENCIA FRONTOTEMPORAL (FTLD-TDP): DEFICIT DE PROGRANULINA, DESREGULACION DEL CICLO CELULAR Y ACUMULACION DE TDP-43 LA DEGENERACION FRONTOTEMPORAL LOBAR (FTLD) ES UN TERMINO QUE DESIGNA A UN GRUPO HETEROGENEO DE PROCESOS NEURODEGENERATIVOS FOCALES DE SNC QUE DA CUENTA DE APROXIMADAMENTE EL 20% DE CASOS DE DEMENCIA PRESENIL. LOS PACIENTES PRESE... ver más

01/01/2011

CSIC

103K€

Presupuesto del proyecto: 103K€

Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2011-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

Presupuesto del proyecto 103K€

Descripción del proyecto LA DEGENERACION FRONTOTEMPORAL LOBAR (FTLD) ES UN TERMINO QUE DESIGNA A UN GRUPO HETEROGENEO DE PROCESOS NEURODEGENERATIVOS FOCALES DE SNC QUE DA CUENTA DE APROXIMADAMENTE EL 20% DE CASOS DE DEMENCIA PRESENIL. LOS PACIENTES PRESENTAN DETERIORO COGNITIVO ASOCIADO A SINTOMATOLOGIA MOTORA O DE LENGUAJE, TRASTORNOS DE COMPORTAMIENTO Y CAMBIOS DE PERSONALIDAD CON PRESERVACION INICIAL DE LA MEMORIA. SEGUN LAS CARACTERISTICAS NEUROPATOLOGICAS, SE HAN DESCRITO DOS GRUPOS PRINCIPALES DE DEGENERACION DEL LOBULO FRONTOTEMPORAL. EL PRIMERO DE ELLOS ENGLOBA A LAS LLAMADAS TAUPATIAS Y SE CARACTERIZA POR LA PRESENCIA DE ACUMULOS DE PROTEINA TAU HIPERFOSFORILADA EN EL CITOPLASMA DE NEURONAS Y DE CELULAS DE LA GLIA. EL OTRO GRUPO, DENOMINADO FTLD-TDP, ES UN GRUPO HETEROGENEO DE SINDROMES QUE PRESENTAN INCLUSIONES NEURONALES CITOPLASMICAS TAU-NEGATIVAS Y UBIQUITIN-POSITIVAS, COMPUESTAS POR LA PROTEINA TDP-43. LAS MUTACIONES EN EL GEN DE PROGRANULINA (PGRN) ES LA CAUSA PRINCIPAL DE LA FLTD-TDP DE TIPO FAMILIAR. LA MAYORIA DE LAS MUTACIONES DE PGRN QUE SE CONOCEN DAN LUGAR A UN ALELO NULO, LO QUE SUGIERE QUE LA HAPLOINSUFICIENCIA DE PGRN ES PATOGENICA.LA FUNCION DE PGRN EN EL SNC ES POCO CONOCIDA Y SE IGNORA CUALES SON LOS MECANISMOS MOLECULARES IMPLICADOS EN LA NEURODEGENERACION INDUCIDA POR EL DEFICIT DE PGR EN LA FLTD-TDP. EN LA ULTIMA DECADA SE HAN ACUMULADO NUMEROSAS EVIDENCIAS QUE APOYAN LA HIPOTESIS DE QUE UNA RE-ENTRADA EN CICLO CELULAR POR PARTE DE CIERTAS NEURONAS POSTMITOTICAS Y CELULAS TRONCALES NEURALES PRECEDE, EN MUCHOS CASOS, A LA MUERTE NEURONAL. POR ESTA RAZON, ASI COMO BASANDONOS EN LA ACTIVIDAD MITOGENICA Y NEUROTROFICA DE PGRN, PENSAMOS QUE EL DEFICIT DE PGRN EN LA FTLD-TDP PUDIERA INDUCIR ALTERACIONES EN EL CONTROL DEL CICLO CELULAR Y CAMBIOS EN LA VULNERABILIDAD NEURONAL.EL OBJETIVO GENERAL DE ESTA PROPUESTA DE INVESTIGACION ES DESVELAR LA INFLUENCIA DE LA HAPLOINSUFICIENCIA DE PGRN, CONSECUENCIA DE UNA MUTACION ANCESTRAL EN LA POBLACION VASCA, C.709-1G>A, EN LOS MECANISMOS DE REGULACION DEL CICLO CELULAR Y SUPERVIVENCIA/MUERTE DE CELULAS PERIFERICAS DE PACIENTES. AUNQUE LOS SINTOMAS DE LA FLTD REFLEJAN PREFERENTEMENTE PERDIDA NEURONAL EN REGIONES ESPECIFICA, LA PGRN SE EXPRESA EN LA MAYORIA DE TEJIDOS, POR QUE ES DE ESPERAR ALTERACIONES EN CELULAS EXTRANEURALES. . EXPERIMENTOS PRELIMINARES REALIZADOS CON LINFOBLASTOS INMORTALIZADOS DE PORTADORES DE LA MUTACIONN C.709-1G>A HAN MOSTRADO QUE EL DEFICIT DE PROGRANULINA SE ACOMPAÑA DE UN AUMENTO DE LA ACTIVIDAD DEL CICLO CELULAR COMO CONSECUENCIA DE UN AUMENTO DE LOS NIVELES DE CDK6 Y DE LA FOSFORILACION DE PRB, DANDO LUGAR A UN FALLO EN LA REGULACION DE G1/S. PROPONEMOS ESTUDIAR LA INTERACCION MOLECULAR ENTRE PGRN Y PROTEINAS QUE CONTROLAN LA ACTIVIDAD DEL CICLO CELULAR. PRESTAREMOS ESPECIAL ATENCION AL PAPEL DE LA MUTACION C.709-1G>A EN LA ACUMULACION DE LA PROTEINA 43 TAR DE UNION A DNA (TDP-43), QUE SE OBSERVA EN LA FTLD-TDP. PARA ELLO ESTUDIAREMOS, ADEMAS, COMO AFECTA EL SILENCIAMIENTO DE PGRN EN CELULAS NEURONALES SH-S5Y5 O EN RATONES DEFICIENTES EN PGRN, A LOS NIVELES, FRAGMENTACION Y TRAFICO NUCLEO-CITOPLASMICO DE TDP-43, ASI COMO A LA VULNERABILIDAD CELULAR AL ESTRES. SE ESPERA QUE LOS RESULTADOS DEL PROYECTO PERMITAN AVANZAR EN EL CONOCIMIENTO DE LA PATOGENIA DE LA FTLD-TDP. LA POSIBILIDAD DE DETECTAR ALTERACIONES MOLECULARES EN CELULAS EXTRANEURALES, FACILMENTE ACCESIBLES, DE INDIVIDUOS CONTROLES Y PORTADORES DE LA MUTACION C.709-1G>A (ASINTOMATICOS Y PACIENTES) P EMECIA FRONTOTEMPORAL\CELULAS SH-S5Y5\RATON DEFICIENTE EN PROGRANULINA\CICLO CELULAR\TDP-43\LINFOCITOS\PROGRANILINA

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