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PID2019-104776RB-I00

Financiado
MECANISMOS MOLECULARES DEL DESARROLLO Y LA ENFERMEDAD DE LAS CAMARAS Y LAS VALVU...
MECANISMOS MOLECULARES DEL DESARROLLO Y LA ENFERMEDAD DE LAS CAMARAS Y LAS VALVULAS CARDIACAS ANTECEDENTES: EL DESARROLLO CARDIACO RESULTA DE LA FUNCION INTEGRADA DE SEÑALES Y FACTORES DE TRANSCRIPCION PARA REGULAR LOS PROCESOS DE FORMACION DE PATRON, PROLIFERACION CELULAR Y DIFERENCIACION QUE GENERAN EL CORAZON ADULTO, LA... ANTECEDENTES: EL DESARROLLO CARDIACO RESULTA DE LA FUNCION INTEGRADA DE SEÑALES Y FACTORES DE TRANSCRIPCION PARA REGULAR LOS PROCESOS DE FORMACION DE PATRON, PROLIFERACION CELULAR Y DIFERENCIACION QUE GENERAN EL CORAZON ADULTO, LAS ALTERACIONES DE ESTOS MECANISMOS RESULTAN EN CARDIOPATIA CONGENITA (CHD), CON UN IMPACTO SEVERO EN LA VIDA NEONATAL O ADULTA,OBJETIVOS: 1) LLEVAR A CABO ESTUDIOS MECANICISTAS PARA DETERMINAR EL PAPEL DE SEÑALES ENDOCARDICAS ESPECIFICAS Y SUS EFECTORES EN EL DESARROLLO DE LOS VENTRICULOS Y LAS VALVULAS CARDIACAS; 2) ESTUDIAR EL PAPEL DE ESTAS SEÑALES Y SUS EFECTORES EN LA MIOCARDIOPATIA Y LA VALVULOPATIA,HIPOTESIS: ESTABLECER EL MECANISMO DE ACCION DE LAS VIAS DE SEÑALIZACION Y SUS CIRCUITOS GENETICOS EN EL DESARROLLO DEL CORAZON ES CRUCIAL PARA COMPRENDER LA BASE Y DESARROLLAR ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS PARA LA CARDIOPATIA CONGENITA (CHD),OBJETIVOS ESPECIFICOS: ESTUDIAR: 1,1, LA FUNCION DE NOTCH EN LA POLARIDAD CARDIOMIOCITICA DURANTE EL DESARROLLO VENTRICULAR, 1,2, LA COMPACTACION EN MUTANTES MIB1-NOTCH Y NRG1-ERBB2,4, 1,3, LA FUNCION DE USP8 EN EL DESARROLLO CARDIACO Y EN LA REGULACION DE NOTCH, 1,4, LAS SECUENCIAS REGULADORAS DEPENDIENTES DE NOTCH Y SUS EFECTORES EN EL ENDOCARDIO, 1,5, LA INTERACCION ENTRE MIB1, APCDD1, ASXL3, CEP192, TMX3 Y BCL7A EN EL DESARROLLO CARDIACO, 1,6, EL PAPEL DE CXCR4/CXCR7, HB-EGF Y EPHRINB2 EN LA PROLIFERACION/MORFOGENESIS DEL MESENQUIMA VALVULAR, 2,1, EL PAPEL DE MIB1 Y GATA6 EN LA MORFOGENESIS VALVULAR Y LA BAV, 2,2, EL PAPEL DE MUTACIONES ESPECIFICAS EN GENES SARCOMERICOS EN HCM Y LVNC, 2,3, EL EFECTO DE MANIPULAR LA EXPRESION DE GENES SARCOMERICOS MUTANTES (O WILD-TYPE) EN HCM,METODOLOGIA: 1,1, ESTUDIAR LA POLARIDAD DE LOS CARDIOMIOCITOS EN MUTANTES DLL4, NOTCH1 O MIB1, 1,2, ANALISIS DE LA COMPACTACION MEDIANTE IMAGEN Y MARCADORES DE LINAJE EN MUTANTES MIB1-NOTCH Y NRG1-ERBB2,4, 1,3, FUNCION DE USP8 EN EL DESARROLLO CARDIACO Y LA REGULACION DE NOTCH UTILIZANDO MODELOS DE FALTA Y GANANCIA DE FUNCION, 1,4, ANALISIS FUNCIONAL IN VITRO E IN VIVO DE SECUENCIAS/GENES REGULADORES DEPENDIENTES DE NOTCH, 1,5, ANALISIS DEL DESARROLLO VENTRICULAR EN MUTANTES HETEROCIGOTOS TRIPLES Y CUADRUPLES, 1,6, MORFOGENESIS VALVULAR EN MUTANTES ENDOCARDICOS CXCR7 Y CXCR7;CXCR4, Y CON SEÑALIZACION ALTERADA DE HB-EGF O EPHRINB2, 2,1, MORFOGENESIS VALVULAR EN MUTANTES GATA6 MIB1, 2,2, FENOTIPO DE MIOCARDIOPATIA DE MUTANTES MYBPC3 Y ACTC1, 2,3, INHIBICION MEDIADA POR AAV9 (RNAI) DE LA EXPRESION DE GENES MUTANTES MYBPC3 Y ACTC1,RESULTADOS ESPERADOS: ESTABLECER: 1) EL REQUERIMIENTO DE NOTCH PARA LA POLARIDAD CARDIOMIOCITICA Y LA OCD, 2) EL MECANISMO DE LA FUNCION DE MIB1 Y NRG1 EN COMPACTACION, 3) LA FUNCION Y DIANAS DE USP8 EN CARDIOGENESIS, 4) LA FUNCION DE REGIONES REGULADORAS Y EFECTORES ENDOCARDICOS DEPENDIENTES DE NOTCH, 5) LA INTERACCION DE MIB1-NOTCH CON APCDD1, ASXL3, CEP192, TMX3 Y BCL7A EN EL DESARROLLO Y LA PATOLOGIA VENTRICULAR Y VALVULAR, 1,6, LA INTERACCION ENTRE CXCR4/CXCR7, HB-EGF Y EPHRINB2 EN LA MORFOGENESIS VALVULAR, 2,1, LA INTERACCION ENTRE GATA6 Y MIB1 EN LA MORFOGENESIS VALVULAR, 2,2, SI LVNC Y HCM TIENEN UN SUSTRATO GENETICO COMUN, 2,3, SI LA HCM DEBIDA A MUTACIONES EN MYBPC3 O ACTC1 PUEDE RESCATARSE MEDIANTE LA EXPRESION DE RNAI,RELEVANCIA: ESTE PROYECTO AVANZARA EL CONOCIMIENTO SOBRE LOS MECANISMOS MOLECULARES SUBYACENTES A LVNC, HCM Y BAV, Y AYUDARA AL DISEÑO DE ESTRATEGIAS PREVENTIVAS O TERAPEUTICAS PARA ESTAS ENFERMEDADES, DESARROLLO\CORAZON\VALVULAS\VENTRICULOS\ENDOCARDIO\BAV\LVNC\HCM\SEÑALIZACION\NOTCH ver más
01/01/2019
CENTRO NACIONAL DE...
399K€
Perfil tecnológico estimado

Línea de financiación: concedida

El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2019-01-01
Presupuesto El presupuesto total del proyecto asciende a 399K€
Líder del proyecto
CENTRO NACIONAL DE INVESTIGACIONES CARDIOVASC... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.
Perfil tecnológico TRL 4-5 28M