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BFU2016-78951-R

Financiado

LOS RECEPTORES NUCLEARES EN PODOCITOS COMO NUEVAS DIANAS EN EL FRACASO RENAL ASO...

LOS RECEPTORES NUCLEARES EN PODOCITOS COMO NUEVAS DIANAS EN EL FRACASO RENAL ASOCIADO A OBESIDAD Y DIABETES TIPO 2. EL SINDROME METABOLICO (SMET), CARACTERIZADO POR EL AGRUPAMIENTO EN EL MISMO INDIVIDUO DE OBESIDAD, RESISTENCIA A LA INSULINA (RI), DIABETES DE TIPO 2 (DT2) E HIPERTENSION, ESTA AUMENTANDO DEBIDO A LA CRECIENTE PREVALENCIA DE LA O... ver más

01/01/2016

URJC

194K€

Presupuesto del proyecto: 194K€

Líder del proyecto

Universidad Rey Juan Carlos No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 1102

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Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2016-01-01

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Participantes

URJC

Lider

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Líder del proyecto

Universidad Rey Juan Carlos

Total investigadores 1102

Presupuesto del proyecto 194K€

Descripción del proyecto EL SINDROME METABOLICO (SMET), CARACTERIZADO POR EL AGRUPAMIENTO EN EL MISMO INDIVIDUO DE OBESIDAD, RESISTENCIA A LA INSULINA (RI), DIABETES DE TIPO 2 (DT2) E HIPERTENSION, ESTA AUMENTANDO DEBIDO A LA CRECIENTE PREVALENCIA DE LA OBESIDAD. CIERTAMENTE EL RIESGO ASOCIADO DE DESARROLLAR INSUFICIENCIA RENAL ES AUN POCO APRECIADO Y ESTA AUMENTANDO TAMBIEN A UN RITMO ALARMANTE. ESTUDIAR LOS FACTORES QUE PRIMAN ESTA EVOLUCION O POR EL CONTRARIO, IDENTIFICAR FACTORES QUE PUEDEN EVITAR EL RETRASO DE LA HISTORIA NATURAL DE LA ENFERMEDAD RENAL, ES DE SUMA IMPORTANCIA. SE SABE QUE EL BALANCE ENERGETICO POSITIVO LLEVA A LA OBESIDAD, QUE SE ASOCIA CON EL DESARROLLO DE LA LIPOTOXICIDAD, UN ESTADO PRODUCIDO POR LA ACUMULACION EN EXCESO DE ESPECIES REACTIVAS DE LIPIDOS EN ORGANOS METABOLICAMENTE RELEVANTES. LOS RECEPTORES NUCLEARES (RNS) SON FACTORES DE TRANSCRIPCION DEPENDIENTES DE LIGANDO, QUE PUEDEN ACTIVAR O REPRIMIR LA TRANSCRIPCION DE GENES DIANA EN EL METABOLISMO LIPIDICO Y LA INFLAMACION EN RESPUESTA A LOS AGONISTAS ESPECIFICOS. MUCHOS ESTUDIOS HAN MOSTRADO QUE LAS TIAZOLIDINEDIONAS O AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ACTIVADOS POR PROLIFERADORES DE PEROXISOMAS (PPARG) PUEDEN PROTEGER CONTRA LA LESION RENAL POR SUS EFECTOS ANTIINFLAMATORIOS Y ANTIFIBROTICOS. NOSOTROS HEMOS DEMOSTRADO QUE LOS RATONES CON DELECION DE LA ISOFORMA GAMMA (PPARG2KO) CON UN FONDO OBESO, PRESENTAN RI, UNA ALTERACION DEL METABOLISMO LIPIDICO Y DAÑO GLOMERULAR ASOCIADO CON LA INFLAMACION. TAMBIEN HEMOS DEMOSTRADO QUE LA LIPOTOXICIDAD ACELERA LA ENFERMEDAD GLOMERULAR Y ESPECIFICAMENTE PROMUEVE RI ASOCIADA A UNA ALTERACION DEL CITOESQUELETO DE LOS PODOCITOS. POR OTRA PARTE, LOS RECEPTORES X DE RETINOIDES RXRS SON DEPENDIENTES DE LIGANDO QUE DESEMPEÑAN UN PAPEL IMPORTANTE COMO HETERODIMEROS DE OTROS RN, INCLUYENDO PPARS. NUMEROSOS ESTUDIOS HAN DEMOSTRADO UN GRAN IMPACTO DE LIGANDOS RXR EN LA REGULACION METABOLICA; SIN EMBARGO SE DESCONOCE SU PAPEL EN LA INSUFICIENCIA RENAL. EN ESTE ESTUDIO NUESTRA HIPOTESIS ES QUE LA LIPOTOXICIDAD ASOCIADA A LA OBESIDAD ES UN FACTOR CLAVE EN EL DESRROLLO DE INSUFICIENCIA RENAL ASOCIADA A DT2. NUESTRO OBJETIVO GENERAL ES IDENTIFICAR MECANISMOS DE REGULACION DE GENES CONTROLADOS POR RXR EN EL PODOCITO Y SI LOS RXRS EN PODOCITOS PUEDE SER DIANA TERAPEUTICA EN LA INSUFICIENCIA RENAL ASOCIADA A DT2. PARA ELLO PROPONEMOS TRES OBJETIVOS ESPECIFICOS: EN EL OBJETIVO 1 IDENTIFICAREMOS Y CARACTERIZAREMOS NUEVOS MECANISMOS MOLECULARES IMPLICADOS EN LA FALLO RENAL INDUCIDO POR LIPOTOXICIDAD EN OBESIDAD Y T2D Y ESTUDIAREMOS EL PAPEL DE RXR EN ESTOS PROCESOS. EN EL OBJETIVO 2 IDENTIFICAREMOS VIAS DE SEÑALIZACION EN LAS QUE ESTAN IMPLICADOS RXR EN EL FRACASO RENAL INDUCIDO POR LIPOTOXICIDAD USANDO UNA APROXIMACION DE LA BIOLOGIA DE SISTEMAS. Y EN EL OBJETIVO 3 REALIZAREMOS UN ANALISIS BASADO EN HIPOTESIS DE BIOMARCADORES DE INSUFICIENCIA RENAL EN MUESTRAS DE HUMANOS OBESOS DIRIGIDOS A CIRUGIA BARIATRICA. PARA ELLO UTILIZAREMOS MODELOS CONDICIONALES DEFICIENTES EN RXRA Y RXRB; EN PODOCITOS EN DIFERENTES CONDICIONES OBESOGENICAS Y LA LINEA CELULAR DE PODOCITOS DEFICIENTE DE ESTAS DOS ISOFORMAS PARA ESTUDIAR EL IMPACTO FUNCIONAL DE LA EXPRESION DE RXR EN PODOCITOS EN EL DESARROLLO DE INSUFICIENCIA RENAL. SE UTILIZARA METODOLOGIA DE VANGUARDIA DISEÑADA DELIBERADAMENTE COMO UN ENFOQUE DE ESTRATEGIA DE INVESTIGACION BASADO EN LAS TECNOLOGIAS OMICAS (LIPIDOMICA, TRANSCRIPTOMICA Y METABOLOMICA). IPOTOXICIDAD\SÍNDROME METABÓLICO\NEFROPATÍA DIABÉTICA\DIABETES\RESISTENCIA A INSULINA\OBESIDAD\PODOCITO\FRACASO RENAL

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