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PID2021-127109OB-I00

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LOS ADN EN G-CUADRUPLEX COMO DIANA TERAPEUTICA EN ONCOLOGIA Y EN ENFERMEDADES IN...

LOS ADN EN G-CUADRUPLEX COMO DIANA TERAPEUTICA EN ONCOLOGIA Y EN ENFERMEDADES INFECCIOSAS: DISEÑO, SINTESIS Y EVALUACION DE LIGANDOS COMO POTENCIALES FARMACOS LA QUIMIOTERAPIA ES UN TRATAMIENTO HABITUAL PARA DISTINTOS TIPOS DE CANCER. SIN EMBARGO, LA FALTA DE EFICACIA Y LOS EFECTOS ADVERSOS GRAVES SIGUEN SIENDO CUESTIONES CLAVE A MEJORAR. ESTE ES PARTICULARMENTE EL CASO DEL CANCER DE PA... ver más

01/01/2021

CSIC

139K€

Presupuesto del proyecto: 139K€

Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

Fecha límite participación Sin fecha límite de participación.

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CSIC

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Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

Presupuesto del proyecto 139K€

Fecha límite de participación Sin fecha límite de participación.

Descripción del proyecto LA QUIMIOTERAPIA ES UN TRATAMIENTO HABITUAL PARA DISTINTOS TIPOS DE CANCER. SIN EMBARGO, LA FALTA DE EFICACIA Y LOS EFECTOS ADVERSOS GRAVES SIGUEN SIENDO CUESTIONES CLAVE A MEJORAR. ESTE ES PARTICULARMENTE EL CASO DEL CANCER DE PANCREAS, UNO DE LOS CANCERES MAS MORTIFEROS QUE TIENE UNA MEDIA DE SUPERVIVENCIA DE MESES.AQUI, PLANEAMOS EXPLORAR LOS G-QUADRUPLEX (G4), UNA DIANA TERAPEUTICA EMERGENTE EN ONCOLOGIA. LOS G4 SON ESTRUCTURAS SECUNDARIAS DE ACIDOS NUCLEICOS FORMADAS DENTRO DE SECUENCIAS RICAS EN GUANINA. LOS G4 SE ENCUENTRAN EN REGIONES CLAVE DEL GENOMA, COMO PROMOTORES, POTENCIADORES Y TELOMEROS, QUE DESEMPEÑAN FUNCIONES IMPORTANTES EN LOS PROCESOS CELULARES Y GENETICOS. LA ESTABILIZACION DE UN G4 MEDIANTE LA UNION DE MOLECULAS PEQUEÑAS CONDUCE A LA INHIBICION DE LA MAQUINARIA TRANSCRIPCIONAL Y A LA REGULACION NEGATIVA DE LA EXPRESION DEL GEN, CON EFECTOS TERAPEUTICOS SOBRE EL CRECIMIENTO CELULAR ABERRANTE. POR TANTO, LOS LIGANDOS G4 SON POTENCIALES AGENTES ANTIPROLIFERATIVOS. HASTA CUATRO LIGANDOS G4 SE ESTAN ENSAYANDO EN HUMANOS. NUESTRA PROPUESTA SE CENTRA EN DOS APROXIMACIONES. NUESTRO PRIMER OBJETIVO ES INVESTIGAR LA CONJUGACION DE LIGANDOS G4 CON VECTORES SELECTIVOS DE CELULAS CANCEROSAS PARA AUMENTAR SU POTENCIA Y SELECTIVIDAD. PARA MEJORAR LA SELECTIVIDAD DE LOS LIGANDOS G4, LOS CONECTAREMOS CON DERIVADOS DE GLICOSILO, YA QUE LOS TRANSPORTADORES DE GLUCOSA (GLUT) ESTAN ALTAMENTE SOBREEXPRESADOS EN CELULAS CANCEROSAS FRENTE A CELULAS SANAS. LA PRINCIPAL INNOVACION EN NUESTRO ENFOQUE ES EL USO DE CARBOHIDRATOS NO NATURALES (NNCARB) QUE HAN DEMOSTRADO MEJORAR LA EFICACIA Y SELECTIVIDAD DE LOS CONJUGADOS DE LIGANDO DE G4 CON GLUCOSA. ASI, UN CONJUGADO DE TIOMALTOSA NAFTALENO DIIMIDA (NDI) HA MOSTRADO UNA TOXICIDAD SUBMICROMOLAR RELEVANTE EN LAS CELULAS DE CANCER COLORRECTAL Y UNA VENTANA TERAPEUTICA RELEVANTE DE DIEZ VECES CON RESPECTO A CELULAS SANAS. EL PLAN ES PREPARAR UNA LIBRERIA DE CONJUGADOS DE LIGANDO DE G4 CON GLICOSIDOS NO NATURALES Y EVALUAR SU EFICACIA Y SELECTIVIDAD EN DIFERENTES LINEAS DE CELULAS TUMORALES, CENTRANDONOS ESPECIALMENTE EN CANCER DE PANCREAS. RECIENTEMENTE, SE HAN IDENTIFICADO G4 EN EL GENOMA DE VIRUS, BACTERIAS Y PARASITOS QUE SE PROPONEN COMO POTENCIALES DIANAS PARA COMBATIR ENFERMEDADES INFECCIOSAS. CONTINUAREMOS AMPLIANDO NUESTRO ENFOQUE DE LIGANDOS DE G4 ENSAYANDO SU ACTIVIDAD ANTIPARASITARIA Y ANTIBIOTICA. DE HECHO, HEMOS DESCRITO UN CONJUGADO DE GLUCOSA-NDI CON UNA EFICACIA NANOMOLAR CONTRA TRYPANOSOMA BRUCEI, EL PARASITO QUE CAUSA LA ENFERMEDAD DEL SUEÑO. ADEMAS, UN LIGANDO EXTENDIDO DE NDI PRESENTO VALORES DE MIC DE HASTA 4 UM FRENTE A BACTERIAS GRAM POSITIVAS Y GRAM NEGATIVAS.NUESTRO SEGUNDO OBJETIVO ES EXPLORAR NUEVAS PLATAFORMAS AROMATICAS COMO LIGANDOS G4. RECIENTEMENTE, HEMOS DESCRITO ESTRUCTURAS QUE SE UNEN A G4 DERIVADAS DE ANILLOS RIGIDOS DE ESTILBENO Y ANILLOS DE DITIENILETENO. ESTOS NUEVOS LIGANDOS HAN MOSTRADO RESULTADOS PRELIMINARES PROMETEDORES COMO AGENTES ANTIPROLIFERATIVOS Y ANTIPARASITARIOS. PLANEAMOS EXPLORAR NUEVOS DERIVADOS DE AMBAS FAMILIAS MODIFICANDO SUS CADENAS LATERALES Y GRUPOS CON CARGA POSITIVA. ADEMAS, INVESTIGAREMOS TODOS LOS NUEVOS LIGANDOS DE G4 PREPARADOS CONTRA TRYPANOSOMA CRUZI, CAUSANTE DEL CHAGAS EN HUMANOS, Y CONTRA EIMERIA TENELLA, CAUSANTE DE COCCIDIOSIS EN POLLOS. AMBAS ENFERMEDADES PARASITARIAS TIENEN ESCASOS TRATAMIENTOS EN LA ACTUALIDAD. NA\PARASITOS\CANCER\GLUT\LIGANDO\FARMACO\G-QUADRUPLEX\RNA

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