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PID2021-125364OB-I00

Financiado

INVESTIGANDO NUEVAS ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS PARA TRATAR LAS TAUPATIAS

LAS TAUOPATIAS ES UNA FAMILIA DE ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS RELACIONADAS CON LA PROTEINA ASOCIADA A LOS MICROTUBULOS O PROTEINA TAU, SIENDO LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (EA) LA QUE PRESENTA MAYOR PREVALENTE DE TODAS ELLAS. LAME... ver más

01/01/2021

UCM

254K€

Presupuesto del proyecto: 254K€

Líder del proyecto

Universidad Complutense de Madrid No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 3277

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2021-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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Líder del proyecto

Universidad Complutense de Madrid No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 3277

Presupuesto del proyecto 254K€

Descripción del proyecto LAS TAUOPATIAS ES UNA FAMILIA DE ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS RELACIONADAS CON LA PROTEINA ASOCIADA A LOS MICROTUBULOS O PROTEINA TAU, SIENDO LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (EA) LA QUE PRESENTA MAYOR PREVALENTE DE TODAS ELLAS. LAMENTABLEMENTE, A DIA DE HOY, NO EXISTE UN TRATAMIENTO EFICAZ PARA TRATAR A LOS PACIENTES QUE PADECEN ESTAS ENFERMEDADES. TRABAJOS ANTERIORES REALIZADOS POR NUESTRO GRUPO HAN DEMOSTRADO QUE A) LA FOSFATASA ALCALINA NO ESPECIFICA TISULAR (TNAP) INDUCE LA DEFOSFORILACION DE LA TAU EXTRACELULAR (ETAU) (DIAZ-HERNANDEZ ET AL., 2010, JBC), PROMOVIENDO SU CAPACIDAD DE CITOTOXICIDAD AL CONFERIRLE LA CAPACIDAD DE ACTIVAR EL RECEPTOR MUSCARINICO M1 Y M3 DE MANERA NO DESENSIBILIZANTE (GOMEZ-RAMOS ET AL., 2008, MOL. CELL. NEUROSCI.), LO QUE PROVOCA LA DESREGULACION DE LA HOMEOSTASIS DEL CALCIO INTRACELULAR QUE FINALMENTE CONDUCE A LA MUERTE CELULAR (GOMEZ-RAMOS ET AL., 2009, EUR. NEUROPSYCHOPHARMACOL.). EN CONSECUENCIA, OBSERVAMOS QUE EL BLOQUEO FARMACOLOGICOO GENETICO DE TNAP DISMINUYE LOS NIVELES DE ETAU DEFOSFORILADO ASI COMO LA MUERTE NEURONAL EN RATONES P301S (UN MODELO MURINO DE TAUOPATIAS), ADEMAS MEJORA LOS DEFICITS CONDUCTUALES Y AUMENTA LA ESPERANZA DE VIDA DE ESTOS RATONES (SEBASTIAN-SERRANO ET AL., 2022 NEUROBIOL. DIS. IN PRENSA). SIN EMBARGO, EL BLOQUEO DE TNAP NO PREVINO LA NEUROINFLAMACION ASOCIADA A LAS TAUOPATIAS NI REDUJO LA FOSFORILACION INTRACELULAR DE TAU. POR OTRO LADO, ENCONTRAMOS QUE B) LA ACTIVACION DEL RECEPTOR P2X7 PURINERGICO (P2X7R) PROMUEVE LA ACTIVACION MICROGLIAL, LA FOSFORILACION DE INTRACELULAR TAU A TRAVES DE LA GLUCOGENO SINTASA QUINASA-3 (GKS3) ASI COMO LA MUERTE NEURONAL. EN CONSECUENCIA, EL BLOQUEO FARMACOLOGICO O GENETICO DE P2X7R REDUJO LA NEUROINFLAMACION ASOCIADA CON TAUOPATIAS, LA HIPERFOSFORILACION DE TAU INTRACELULAR Y MUERTE NEURONAL, LO QUE RESULTO EN UNA MEJORA DE LOS DEFICITS CONDUCTUALES DE LOS RATONES P301S (DI LAURO ET AL., 2021.PROG. NEUROBIOL.). ADEMAS, TAMBIEN ENCONTRAMOS QUE C) LA SOBREEXPRESION DE P2X7R O TNAP EN RATONES CONTROL SILVESTRES, PROVOCA LA HIPERFOSFORILACION DEL TAU INTRACELULAR Y SU ENSAMBLAJE EN OVILLOS NEUROFIBRILARES (NFT) (DI LAURO ET AL., 2021, PROG. NEUROBIOL .; SEBASTIAN-SERRANO ET AL., 2022, NEUROBIOL DIS. EN PRENSA). FINALMENTE, HEMOS OBTENIDO EVIDENCIAS ADICIONALES QUE SUGIERE D) UNA INTERRELACION ENTRE AMBAS PROTEINAS DADO QUE; 1) EL BLOQUEO FARMACOLOGICO O GENETICO DE UNO DE ELLOS PROVOCO UNA REDUCCION EN LOS NIVELES DE MENSAJERO DEL OTRO (DIAZ-ZAERA ET AL., 2011, MOL. BIOL. CELL.), Y 2) LA NEUROINFLAMACION AUMENTA LA EXPRESION DE AMBAS PROTEINAS (MARTINEZ-FRAILES ET AL., 2019, FRONT. CELL. NEUROSCI.; SEBASTIAN-SERRANO ET AL., 2022, NEUROBIOL. DIS. EN PRENSA).ESTOS ANTECEDENTES SUGIEREN QUE EL BLOQUEO COMBINADO DE TNAP Y P2X7R O AQUELLOS FACTORES QUE CAUSAN LA REGULACION POSITIVA DE AMBAS PROTEINAS PODRIA SER UNA ESTRATEGIA TERAPEUTICA EFICAZ PARA TRATAR LAS TAUOPATIAS. PARA CORROBORA ESTA HIPOTESIS SEGUIREMOS UNA DOBLE ESTRATEGIA. PRIMERO, EVALUAREMOS SI LA DEPLECION GENETICA COMBINADA DE TNAP Y P2X7R MEJORA LOS EFECTOS BENEFICIOSOS CAUSADOS POR EL BLOQUEO INDIVIDUAL DE CADA ELEMENTO POR SEPARADO. EN SEGUNDO LUGAR, IDENTIFICAR LOS FACTORES QUE IMPULSAN LA REGULACION POSITIVA DE AMBAS PROTEINAS EN LAS TAUOPATIAS, EVALUANDO SI SU MANIPULACION GENETICA O FARMACOLOGICA DA COMO RESULTADO UNA ESTRATEGIA TERAPEUTICA EFICAZ PARA TRATAR ESTAS ENFERMEDADES. AUOPATIAS\RNA-SEQ\TRANSCRIPTOMICA\MODELOS TRANSGENICOS MURINOS\ATP\RECEPTOR P2X7\PROTEINA TAU\FOSFATASA ALCALINA NO ESPECIFICA DE TEJI

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