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PID2020-117400GB-I00

Financiado

INOSITIDOS EN REDES DE SEÑALIZACION Y RUTAS METABOLICAS: HOMEOSTASIS CELULAR, CA...

INOSITIDOS EN REDES DE SEÑALIZACION Y RUTAS METABOLICAS: HOMEOSTASIS CELULAR, CANCER Y OTRAS PATOLOGIAS LOS INOSITIDOS POSEEN MULTIPLES FUNCIONES EN REDES DE SEÑALIZACION Y METABOLICAS. ESTAN EN LA MEMBRANA (LIPIDOS INOSITOLES, PIPS) O EN EL CITOSOL (INOSITOL POLIFOSFATOS, INSPS; E INOSITOLES PIROFOSFATADOS, PP-INSPS). PUEDEN SER SE... ver más

01/01/2020

CSIC

182K€

Presupuesto del proyecto: 182K€

Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2020-01-01

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Participantes

CSIC

Lider

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Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA...

TRL 2-3 | 552M€

Presupuesto del proyecto 182K€

Descripción del proyecto LOS INOSITIDOS POSEEN MULTIPLES FUNCIONES EN REDES DE SEÑALIZACION Y METABOLICAS. ESTAN EN LA MEMBRANA (LIPIDOS INOSITOLES, PIPS) O EN EL CITOSOL (INOSITOL POLIFOSFATOS, INSPS; E INOSITOLES PIROFOSFATADOS, PP-INSPS). PUEDEN SER SEGUNDOS MENSAJEROS DEL CICLO CELULAR (PIP3) O DE LA SEÑALIZACION DE CA2+ (INSP3) O COFACTORES EN INTERACCIONES PROTEINA-PROTEINA, PLEGAMIENTO Y FOSFORILACION DE PROTEINAS. PARTICIPAN EN PROCESOS COMO EXPORTACION DE MRNA, APOPTOSIS, REGULACION DE CANALES Y HOMEOSTASIS DE FOSFATO (PI). PLANTEAMOS TRES OBJETIVOS CENTRADOS EN LA BIOLOGIA ESTRUCTURAL DE LOS INOSITIDOS: 1) COMPRENSION DE LAS INSP QUINASAS Y FOSFATASAS A NIVEL MOLECULAR. ESTAS ENZIMAS SINTETIZAN Y REGULAN LOS NIVELES DE INSPS Y PP-INSPS. NOS VAMOS A CENTRAR EN LA REGULACION DE PP-INSPS POR UNA INSP QUINASA (IPK), LA IP6K, Y POR UNA FOSFATASA, DDP1. CASI TODAS LAS ESTRUCTURAS IPKS HAN SIDO REPORTADAS POR NOSOTROS INCLUYENDO LA PRIMERA. LAS IPKS PERTENECEN A LA FAMILIA DE LAS PROTEINAS QUINASAS Y TIENEN UN LOBULO DE UNION A INSP ESPECIFICO EN CADA IPK. HEMOS SELECCIONADO ORTOLOGOS DE IP6K QUE ESPERAMOS NOS PERMITAN LA CARACTERIZACION ESTRUCTURAL DE LA UNICA IPK DESCONOCIDA. RECIENTEMENTE HEMOS OBTENIDO LA ESTRUCTURA DE DDP1 Y QUEREMOS PROFUNDIZAR EN SU HABILIDAD PARA UNIFICAR TRES METABOLISMOS MEDIANTE LA HIDROLISIS DE INOSITIDOS, POLIFOSFATOS Y DINUCLEOTIDES. FINALMENTE, ABORDAREMOS ESTUDIOS DE INHIBICION DE ESTAS PROTEINAS CON EL FIN DE APORTAR INFORMACION RELEVANTE PARA EL TRATAMIENTO DE CANCER (IP6K Y OTRAS IPK) E INFECCIONES FUNGICAS (DDP1).2) BASES MOLECULARES DEL RECONOCIMIENTO DE INSPS Y PP-INSPS POR SUS DIANAS. LOS PP-INSPS SON SENSORES DE PI MEDIANTE LA UNION A LOS DOMINIOS SPX DE PROTEINAS IMPLICADAS EN LA HOMEOSTASIS DE PI (CAPTURA, TRANSPORTE Y ALMACENAMIENTO DE PI). ENTENDER LAS BASES MOLECULARES DE ESTE PROCESO ES BASICO: PI ES UN NUTRIENTE ESENCIAL DE LOS HONGOS, POR TANTO, LAS PROTEINAS DE LA RUTA DE DETECCION DE FOSFATO EN LEVADURAS (PHO) SON DIANAS PARA COMBATIR LAS INFECCIONES FUNGICAS. ADEMAS, UNA REGULACION INCORRECTA DE LA SEÑALIZACION DE PI EN MAMIFEROS CONLLEVA CALCIFICACION OSEA. PLANTEAMOS EL ESTUDIO DE LOS RECEPTORES DE PI DE BAJA AFINIDAD (PHO87 Y PHO90), QUE CONTIENEN DOMINIOS SPX CITOSOLICOS. BUSCAMOS DETERMINAR LA ESPECIFICIDAD DE ESTOS RECEPTORES FRENTE A PP-INSPS Y LAS BASES MOLECULARES DE SU ACTIVACION/INHIBICION POR INOSITIDOS Y OTRAS PROTEINAS.3) ACTIVACION E INHIBICION DE RAS Y PROTEINAS RELACIONADAS. RAS DIRIGE LA SEÑALIZACION CELULAR Y ACTIVA LA SINTESIS DE INOSITIDOS SEGUNDOS MENSAJEROS. LA ACTIVIDAD GTPASA DE RAS ESTA DETRAS DE SU FUNCION SIMPLE Y COMPLEJA A LA VEZ DEBIDO A LA CAPACIDAD DE RAS PARA CAMBIAR DE CONFORMACION Y GENERAR UN ESTADO ACTIVO (UNIDO A GTP) E INACTIVO (UNIDO A GDP). RAS SE UNE A MULTIPLES PROTEINAS QUE LA REGULAN O BIEN TRANSMITEN LA SEÑAL. PLANEAMOS EL ESTUDIO DE K-RAS (RAS CLASICA) Y R-RAS2, AMBAS ALTAMENTE RELACIONADOS CON CANCER. A PARTIR DE NUESTROS ESTUDIOS BUSCAMOS COMPRENDER LAS BASES MOLECULARES DE LOS MECANISMOS QUE HAY DETRAS. PARA ELLO NECESITAMOS ENTENDER QUE DIRIGE LA TASA DE INTERCAMBIO DE NUCLEOTIDOS Y, POR LO TANTO, LOS ESTADOS ON-OFF; COMO SE PRODUCE ACTIVACION DE R-RAS2 POR RECEPTORES DE CELULAS B Y OTRAS PROTEINAS Y FINALMENTE, LA INHIBICION DE K-RAS Y R-RAS2.EN CONCLUSION, LA CARACTERIZACION ESTRUCTURAL DE PROCESOS RELACIONADOS CON LOS INOSITIDOS PERMITIRA ENTENDER LAS BASES MOLECULARES DE LAS PATOLOGIAS SUBYACENTES A UNA REGULACION INCORRECTA DE LOS MISMOS. NOSITOL FOSFATOS\PP-INSPS\HOMEOSTASIS DE FOSFATO\CANCER\FOSFATASAS\QUINASAS\RAS\CRISTALOGRAFIA\SEÑALIZACION

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