Descripción del proyecto
LA INOSINA 5-MONOFOSFATO DESHIDROGENASA (IMPDH) ES LA ENZIMA QUE CATALIZA UNO DE LOS PASOS LIMITNATES DE LA RUTA BIOSINTETICA DE NUCLEOTIDOS DE GUANINA Y, POR TANTO, JUEGA UN PAPEL CRUCIAL EN EL MANTENIMIENTO DE LA ENERGIA CELULAR Y DEL ESTADO METABOLICO GLOBAL, COMO CONSECUENCIA, LA IMDPH TAMBIEN ESTA INVOLUCRADA EN EL CONTROL DE LA VIABILIDAD CELULAR Y EN LA PROLIFERACION Y DIVISION CELULARES, POR ELLO, LA IMPDH ES LA DIANA DE VARIOS FARMACOS AMPLIAMENTE USADOS EN QUIMIOTERAPIA CLINICA COMO IMMUNOSUPRESORES Y ANTIVIRALES, DADO QUE ES UNA DIANA TERAPEUTICA RELEVANTE, LA IMPDH HA SIDO ESTUDIADA DURANTE DECADAS, PERO ES SOLO DESDE HACE UNOS POCOS AÑOS QUE ESTAMOS EMPEZANDO A ENTENDER LA COMPLEJIDAD Y LA DIVERSIDAD DE SUS MECANISMOS DE REGULACION FISIOLOGICA, DURANTE EL DESARROLLO DEL PROYECTO ANTERIOR, NUESTRO GRUPO DE INVESTIGACION DESCIFRO COMO LOS NUCLEOTIDOS DE PURINA MODULAN ALOSTERICAMENTE A LA IMPDH Y COMO ALGUNAS MUTACIONES, ASOCIADAS A RETINOPATIAS SEVERAS, ELIMINAN ESTA REGULACION, DATOS RECIENTES HAN REVELADO NIVELES ADICIONALES DE REGULACION DE LA IMPDH, TALES COMO POLIMERIZACION ENZIMATICA Y MODIFICACIONES POST-TRADUCCIONALES, ASI COMO UNA SORPRENDENTE DIVERSIDAD ENTRE DIFERENTES ORGANISMOS, PROTEINAS E ISOFORMAS,EN EL PROYECTO PROPUESTO, PLANTEAMOS UTILIZAR UNA APROXIMACION MULTI-DISCIPLINAR, QUE INVOLUCRA BIOLOGIA CELULAR, BIOQUIMICA DE PROTEINAS, INGENIERIA METABOLICA, JUNTO CON METODOLOGIAS ESTRUCTURALES Y COMPUTACIONALES, PARA CARACTERIZAR LA DIVERSIDAD Y LA EVOLUCION DE LOS MECANISMOS DE REGULACION DE LAS IMPDHS, LA INVESTIGACION PROPUESTA EMPLEA UNA ESTRATEGIA TRASLACIONAL INTEGRADA QUE INTENTA TRANSFORMAR EL CONOCIMIENTO FUNDAMENTAL BASICO EN APLICACIONES BIOTECNOLOGICAS Y BIOMEDICAS, PARA ELLO, LA INFORMACION OBTENIDA SE UTILIZARA PARA EL DISEÑO DE EXPERIMENTOS DE INGENIERIA METABOLICA PARA GENERAR CEPAS MICROBIANAS CON UNA PRODUCCION OPTIMIZADA DE METABOLITOS DE ALTO VALOR AÑADIDO, COMO VITAMINAS Y POTENCIADORES DEL SABOR, ADEMAS, LA INVESTIGACION PROPUESTA TAMBIEN INTENTARA IDENTIFICAR MOLECULAS QUE SE UNAN AL DOMINIO REGULADOR DE LAS IMPDHS Y EXPANDAN EL ESPACIO QUIMICO DE INHIBIDORES DE IMDPH, CON MODOS DE UNION Y MECANISMOS DE INHIBICION ENZIMATICA DIFERENTES, POSIBLEMENTE, ESTAS MOLECULAS SERVIRAN DE GUIA PARA EL DISEÑO DE ENSAYOS CLINICOS QUE, EN ULTIMA INSTANCIA, RESULTARAN EN EL USO DE NUEVOS INHIBIDORES DE IMPDH PARA EL TRATAMIENTO DE RETINOPATIAS, CANCER Y OTRAS ENFERMEDADES, IMP DESHIDROGENASA\REGULACION ENZIMATICA\ALOSTERISMO\RETINITIS PIGMENTARIA\CRISTALOGRAFIA DE RAYOS-X\DISPERSION DE RAYOS-X\QUIMICA FARMACEUTICA\INGENIERIA METABOLICA