Descripción del proyecto
LA ENZIMA INOSINA 5-MONOFOSFATO DESHIDROGENASA (IMPDH) CATALIZA EL PASO LIMITANTE DE LA RUTA DE BIOSINTESIS DE NOVO DE NUCLEOTIDOS DE GUANINA Y, POR TANTO, JUEGA UN PAPEL CRUCIAL EN LA REGULACION DE LOS NIVELES CELULARES DE NUCLEOTIDOS DE PURINA. A SU VEZ, SE HA DESCRITO QUE LA IMPDH SE UNE AL ADN Y REGULA LA TRANSCRIPCION DE DETERMINADOS GENES EN RESPUESTA AL ESTADO ENERGETICO Y METABOLICO DE LA CELULA. POR TODO ELLO, LA IMPDH ES UNA ENZIMA CLAVE INVOLUCRADA EN EL CONTROL DE LA VIABILIDAD, DIVISION Y PROLIFERACION CELULARES. DE HECHO, LA IMPDH ES LA DIANA DE UN GRUPO DIVERSO DE FARMACOS AMPLIAMENTE UTILIZADOS EN LA ACTUALIDAD COMO INMUNOSUPRESORES, ANTIVIRALES, ANTITUMORALES O ANTIBIOTICOS. RESULTA OBVIO, POR TANTO, QUE ESTA ENZIMA DEBE ESTAR SUJETA A UNA REGULACION INTENSIVA, TANTO ESPACIAL COMO TEMPORALMENTE, A LO LARGO DEL CICLO CELULAR. NO OBSTANTE, A PESAR DE QUE LA IMPDH HA SIDO AMPLIAMENTE ESTUDIADA COMO DIANA TERAPEUTICA, EXISTE MUY POCA INFORMACION ACERCA DE SU REGULACION FISIOLOGICA. ESPECIALMENTE, PRACTICAMENTE NO SE DISPONE DE INFORMACION SOBRE LOS MECANISMOS MOLECULARES RESPONSABLES DE LA COMUNICACION ENTRE EL DOMINIO REGULADOR Y EL CATALITICO. UTILIZANDO EL HONGO INDUSTRIAL ASHBYA GOSSYPII COMO MODELO, HEMOS DESCRITO RECIENTEMENTE LOS MECANISMOS MOLECULARES DE REGULACION ALOSTERICA DE LA IMPDH POR NUCLEOTIDOS DE GUANINA. LA RELEVANCIA FISIOLOGICA DE ESTE MECANISMO DE REGULACION SE PONE DE MANIFIESTO POR EL HECHO DE QUE LA MAYORIA DE LAS MUTACIONES EN LA IMPDH ASOCIADAS A RETINOPATIAS SEVERAS, TALES COMO LA RETINITIS PIGMENTARIA O LA AMAUROSIS CONGENITA DE LEBER, SE LOCALIZAN EN LOS SITIOS DE UNION DE NUCLEOTIDOS DE GUANINA Y SUPRIMEN SU REGULACION ALOSTERICA.EN EL PROYECTO QUE SE PROPONE, UTILIZAREMOS UNA APROXIMACION MULTI-DISCIPLINAR, QUE INVOLUCRA METODOLOGIAS DE BIOLOGIA CELULAR, BIOQUIMICA DE PROTEINAS, INGENIERIA METABOLICA Y BIOLOGIA COMPUTACIONAL Y ESTRUCTURAL, PARA DESCIFRAR LOS MECANISMOS FISIOLOGICOS DE REGULACION DE LA IMPDH, ASI COMO CARACTERIZAR FUNCIONAL Y ESTRUCTURALMENTE SU INTERACCION CON ADN Y SU PAPEL COMO FACTOR DE TRANSCRIPCION. SE PONDRA ATENCION ESPECIAL PARA COMPRENDER LOS EFECTOS QUE TENGAN SOBRE ESTAS ACTIVIDADES LAS MUTACIONES ASOCIADAS A PATOLOGIAS HUMANAS. EL PROYECTO INTEGRA UNA ESTRATEGIA DE MARCADO CARACTER TRANSLACIONAL QUE INTENTA TRASLADAR LA INFORMACION OBTENIDA A POTENCIALES APLICACIONES BIOTECNOLOGICAS Y BIOMEDICAS. A ESTE RESPECTO, LA INFORMACION OBTENIDA SE UTILIZARA PARA OPTIMIZAR LA PRODUCCION DE RIBOFLAVINA (VITAMINA B2) Y OTRAS MOLECULAS DE INTERES INDUSTRIAL EN EL HONGO ASHBYA GOSSYPII, TALES COMO FOLATOS (VITAMINA B9) O ALGUNOS POTENCIADORES DEL SABOR (DERIVADOS DE LOS NUCLEOSIDOS GUANOSINA E INOSINA). LA INVESTIGACION PROPUESTA TAMBIEN PRETENDE ENCONTRAR MOLECULAS QUE SE UNAN AL DOMINIO REGULADOR DE LA IMPDH PARA EXPLORAR UNA NUEVA ESTRATEGIA DE INHIBICION QUE, EN UN FUTURO, PUEDE TENER UN INTERES FARMACOLOGICO RELEVANTE. MP DESHIDROGENASA\INTERACCIÓN PROTEÍNA-ADN\CRISTALOGRAFÍA DE RAYOS-X\RETINITIS PIGMENTARIA\REGULACIÓN ENZIMÁTICA