Descripción del proyecto
EL DESCUBRIMIENTO Y LA CARACTERIZACION FUNCIONAL DE LA PROTEINA APOBEC3G (A3G), COMO BARRERA NATURAL FRENTE A LA INFECCION POR VIH-1, Y LA ACTIVIDAD PROVIRAL DE VIF, FORMANDO UN COMPLEJO LIGASA E3 VIF-CUL5-BC, PARA PROMOVER LA UBIQUITINACION Y DEGRADACION DE A3G VIA PROTEASOMA, HAN GALVANIZADO EL CAMPO DE LA BIOLOGIA DEL VIH EN ESTOS ULTIMOS AÑOS, NUESTRO TRABAJO PREVIO DE INVESTIGACION, INDICA QUE EL VIRUS VIH-1 INHIBE LA ACCION DESACETILASA DE HDAC6 SOBRE ALPHA-TUBULINA, ESTABILIZANDO MICROTUBULOS HIPERACETILADOS, DURANTE LOS PRIMEROS CONTACTOS VIRUS-CELULA, PARA FAVORECER LA FORMACION DEL PORO DE FUSION Y LA INFECCION POR VIH-1, SIN EMBARGO, EL MECANISMO DE ACCION POR EL CUAL HDAC6 DIFICULTA LA REPLICACION VIRAL, UNA VEZ EL VIRUS ENTRA EN LA CELULA, SE DESCONOCE AUN, HDAC6 EMERGE COMO UNA MOLECULA CLAVE EN LA REGULACION DE LA UBIQUITINACION Y DEGRADACION DE PROTEINAS POR EL PROTEASOMA, A TRAVES DE SU ACCION SOBRE HSP90, Y SU CAPACIDAD DE INTERACCIONAR CON PROTEINAS UBIQUITINIDAS, POR TANTO, EN EL PRESENTE PROYECTO DE INVESTIGACION, PROPONEMOS QUE HDAC6 EJERCE SU ACTIVIDAD ANTI-VIH-1 PROTEGIENDO A A3G DE SU DEGRADACION PROTEASOMICA, MEDIANTE DESACETILACION DE SU SUSTRATO HSP90, Y POR UNION COMPETITIVA A A3G-UBIQUITINADO, SECUESTRANDOLO DEL COMPLEJO DEGRADATIVO VIF-CUL5-BC, ESTE COMPORTAMIENTO PODRIA SER CLAVE EN LA ACTIVIDAD ANTI-VIH DE A3G Y HDAC6, POR OTRA PARTE, PROPONEMOS QUE EL VIH-1 PROMUEVE LA FORMACION DEL PORO DE FUSION POR ESTABILIZACION DE MICROTUBULOS ACETILADOS, MEDIANTE LA FOSFORILACION DE ALPHA-TUBULINA POR JAK2, EVITANDO EL RECONOCIMIENTO DE TUBULINA POR HDAC6 Y SU DESACETILACION, LA RECIENTE RELACION DE NEF CON EL PROTEASOMA, Y NUESTROS RESULTADOS PREVIOS DE INTERACCION NEF-HDAC6, SUGIEREN QUE LA ACTIVIDAD PROVIRAL DE NEF PODRIA ESTAR RELACIONADA CON LA DESORGANIZACION CELULAR DE HDAC6 Y LA INHIBICION DE SUS FUNCIONES, QUE POTENCIARIA LA DEGRADACION DE A3G Y LA ACTIVIDAD PROVIRAL DE VIF,EN CONSECUENCIA, LA REGULACION FUNCIONAL POSITIVA DE HDAC6 REPRESENTA UNA BUENA DIANA MOLECULAR PARA EL DESARROLLO DE NUEVOS FARMACOS ANTI-VIH, CON POTENCIAL APLICACION EN EL TRATAMIENTO DEL SIDA, HDAC6\APOBEC3G\Vif\Nef\Hsp90\tubulina\Ubiquitinación\Proteasoma\Jak2\VIH-1\Infección\Mecanismo