Descripción del proyecto
EL CARCINOMA HEPATOCELULAR (CHC) ES UN PROBLEMA DE SALUD IMPORTANTE QUE REPRESENTA LA 2ª CAUSA DE MUERTE ASOCIADA A CANCER Y LA 16ª A NIVEL MUNDIAL, EL UNICO TRATAMIENTO SISTEMICO EFECTIVO ES EL INHIBIDOR MULTIQUINASA SORAFENIB, POR LO QUE HAY UNA NECESIDAD URGENTE DE MEJORAR EL CONOCIMIENTO DE SU PATOGENESIS MOLECULAR Y DEFINIR DIANAS TERAPEUTICAS CRITICAS, A PESAR DE LOS AVANCES EXPERIMENTADOS EN LOS ULTIMOS AÑOS HAY CONCEPTOS CLAVE QUE PERMANECEN SIN COMPRENDERSE: A) SE HAN IDENTIFICADO POCAS MUTACIONES TRATABLES, DEBIDO A LAS LIMITACIONES TECNOLOGICAS RECIENTEMENTE SUPERADAS, B) LA COMPLEJA HETEROGENEIDAD TUMORAL APENAS HA SIDO EXPLORADA, LAS TECNOLOGIAS DE SECUENCIACION DE ALTO RENDIMIENTO PERMITEN AHORA UN ANALISIS MAS EXHAUSTIVO DE LOS GENES INVOLUCRADOS EN LA PROGRESION TUMORAL O DE AQUELLOS RESPONSABLES DE LA DISEMINACION METASTASICA, LA HIPOTESIS DEL ESTUDIO ES QUE LOS GENES RESPONSABLES DE LA PROGRESION Y MAL PRONOSTICO EN CHC PUEDEN SER IDENTIFICADOS POR PRIMERA VEZ CON TECNOLOGIA DE ALTO RENDIMIENTO, NUESTRO BANCO DE TEJIDOS CONTIENE 1,000 MUESTRAS QUE PERMITEN EXPLORAR LA HETEROGENEIDAD TUMORAL Y LAS ABERRACIONES MOLECULARES RELACIONADAS CON LA DISEMINACION TUMORAL Y EL MAL PRONOSTICO, LOS MODELOS EXPERIMENTALES (XENOINJERTOS ORTOTOPICOS Y RATONES MODIFICADOS GENETICAMENTE) NOS PERMITIRAN LA CONFIRMACION FUNCIONAL Y LA MODULACION FARMACOLOGICA DE LOS GENES CANDIDATOS, LOS TRES OBJETIVOS ESPECIFICOS DEL PROYECTO SON: OBJETIVO 1: CARACTERIZAR LA HETEROGENEIDAD GENOMICA DEL CHC:1,1 EXPLORAR LA HETEROGENEIDAD INTRATUMORAL COMPARANDO DIVERSAS AREAS DE TUMORES UNICOS (SECUENCIACION DE EXOMAS Y ANALISIS DEL TRANSCRIPTOMA),1,2 EXPLORAR LA HETEROGENEIDAD DE TUMORES MULTINODULARES Y METASTATICOS MEDIANTE LAS MISMAS TECNICAS COMPARANDO TUMORES PRIMARIOS Y METASTATICOS EN UN MISMO INDIVIDUO,OBJETIVO 2: IDENTIFICAR NUEVAS ALTERACIONES MOLECULARES DE PROGRESION TUMORAL Y MAL PRONOSTICO,2,1 DEFINIR GENES ASOCIADOS A PROGRESION MEDIANTE LA EXPLORACION DE GENES DE FUSION, MUTACIONES Y VARIACIONES EN EL NUMERO DE COPIAS (SECUENCIACION DE ARN Y ADN) EN COHORTES DE CHC AGRESIVOS CON POTENCIAL METASTASICO UNIVERSAL, Y TUMORES PRIMARIOS Y SUS METASTASIS,2,2 DESARROLLAR DISPOSITIVOS CAPACES DE TRASLADAR EL CONOCIMIENTO GENOMICO PRONOSTICO GENERADO A LA APLICACION CLINICA, PROMOVIENDO EL DESARROLLO TECNOLOGICO Y LA INNOVACION EN COLABORACION CON LA INDUSTRIA BIOMEDICA, OBJETIVO 3: VALIDACION FUNCIONAL DE ALTERACIONES MOLECULARES Y TERAPIAS BASADAS EN EL BLOQUEO SELECTIVO:3,1 VALIDACION FUNCIONAL DE GENES CLAVE EN LA PROGRESION Y METASTASIS MEDIANTE EL USO DE MODELOS MURINOS MODIFICADOS GENETICAMENTE Y XENOINJERTOS ORTOTOPICOS,3,2 BLOQUEO SELECTIVO DE ALTERACIONES NOVELES EN MODELOS EXPERIMENTALES PARA TRATAMIENTO PRIMARIO,ESPERAMOS QUE LOS RESULTADOS PERMITIRAN IDENTIFICAR NUEVOS GENES ESENCIALES EN EL DESARROLLO DE TUMORES Y SU DISEMINACION, QUE PODRAN SER MODULADOS MEDIANTE TERAPIAS DIRIGIDAS, PREVEMOS UN AVANCE SIGNIFICATIVO EN EL CONOCIMIENTO DE LA PATOGENIA Y EL TRATAMIENTO PERSONALIZADO DEL CHC, PARA ELLO, COMBINAREMOS LA EXPERIENCIA EN LA INVESTIGACION CLINICA DEL CHC (PI: J,M, LLOVET; M, SOLE, J, FERRER), JUNTO CON EL CONOCIMIENTO DE LA INVESTIGACION TRANSLACIONAL (J,M, LLOVET, V, TOVAR Y EL EQUIPO DE INVESTIGACION) Y UNA RED DE COLABORADORES INTERNACIONALES EN EL AREA DE LA GENOMICA Y BIOINFORMATICA (I,E, Y, HOSHIDA Y E, SCHADT EN MOUNT SINAI, NY), CARCINOMA HEPATOCELULAR\ SECUENCIACIÓN EXOMA/ARN\ FUSIÓN GÉNICA\ MUTACIONES\ METÁSTASIS\ PRONÓSTICO\ DIANAS TERAPÉUTICAS\ HETEROGENEIDAD