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PID2020-112997GB-I00

Financiado

FUNCION NUCLEAR DEL REGULADOR DE CANALES DE CA2+ STIM1 EN LA REPARACION DEL DNA...

FUNCION NUCLEAR DEL REGULADOR DE CANALES DE CA2+ STIM1 EN LA REPARACION DEL DNA Y LA ESTABILIDAD GENOMICA: PARTICIPACION EN LA RUTA DE LA ANEMIA DE FANCONI STIM1 ES UNA PROTEINA TRANSMEMBRANAL LOCALIZADA EN EL RETICULO ENDOPLASMATICO (RE) CON UN CONOCIDO PAPEL EN EL CONTROL DE DIFERENTES CANALES IONICOS DE CA2+, ENTRE LOS QUE DESTACAN CANALES DE LA FAMILIA ORAI, LOCALIZADOS EN LA MEM... ver más

01/01/2020

UNEX

132K€

Presupuesto del proyecto: 132K€

Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DE EXTREMADURA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 804

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2020-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DE EXTREMADURA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 804

Presupuesto del proyecto 132K€

Descripción del proyecto STIM1 ES UNA PROTEINA TRANSMEMBRANAL LOCALIZADA EN EL RETICULO ENDOPLASMATICO (RE) CON UN CONOCIDO PAPEL EN EL CONTROL DE DIFERENTES CANALES IONICOS DE CA2+, ENTRE LOS QUE DESTACAN CANALES DE LA FAMILIA ORAI, LOCALIZADOS EN LA MEMBRANA PLASMATICA. DIFERENTES ESTIMULOS PUEDEN INDUCIR UNA DEPLECION PARCIAL Y TEMPORAL DE LA CONCENTRACION DE CA2+ INTRALUMINAL, COMO LA ACTIVACION DE LA RUTA DE LOS FOSFATIDIL INOSITOLES. ESTA DISMINUCION DE LA CONCENTRACION DE CA2+ ACTIVA STIM1, QUE SUFRE UN CAMBIO CONFORMACIONAL QUE LE PERMITE UNIRSE FISICAMENTE A ESTOS CANALES CONDUCIENDO A LA ACTIVACION DE LOS MISMOS CON LA CONSIGUIENTE ACTIVACION DE LA "ENTRADA DE CA2+ REGULADA POR DEPOSITOS INTRACELULARES" (STORE-OPERATED CA2+ ENTRY, SOCE). EN SU ACTIVIDAD COMO REGULADOR DE CANALES, STIM1 TAMBIEN INHIBE CANALES DE CA2+ REGULADOS POR VOLTAJE (VOCCS), COMO CAV1.2 O CAV3.1, DE MODO QUE LA UNION DIRECTA A ESTOS CONDUCE A LA INHIBICION Y/O INTERNALIZACION DEL CANAL DESDE LA MEMBRANA PLASMATICA. ESTE CONJUNTO DE ACTIVIDADES "CANONICAS" DE REGULACION DEL TRANSPORTE DE CA2+ HACE QUE STIM1 SEA UN IMPORTANTE MODULADOR DE DIFERENTES VIAS DE SEÑALIZACION QUE CONTROLAN PROCESOS DIVERSOS COMO LA EXPRESION GENICA, PROLIFERACION, MIGRACION, O LA METASTASIS DE CELULAS TUMORALES.EN UNA BUSQUEDA DE FUNCIONES ALTERNATIVAS (O NO CANONICAS), NUESTRO GRUPO HA LLEVADO A CABO ESTUDIOS PROTEOMICOS PARA DEFINIR EL INTERACTOMA DE STIM1 EN DIFERENTES CONDICIONES EXPERIMENTALES. ESTOS EXPERIMENTOS (SURGIDOS A PARTIR DE UN ANTERIOR PROYECTO BFU2017-82716-P) INDICAN CON CLARIDAD LA INTERACCION DE STIM1 CON IMPORTINAS (PROTEINAS QUE REGULAN EL TRAFICO CITOSOL-NUCLEO), CON PROTEINAS DEL PORO NUCLEAR, Y CON PROTEINAS DE LA RUTA DE LA ANEMIA DE FANCONI (FA) COMO FANCD2, FANCI Y BRCA2, CUYA FUNCION ES LA REPARACION DE DAÑO EN EL DNA PARA MANTENER LA ESTABILIDAD GENOMICA. ESTAS INTERACCIONES, QUE HEMOS VALIDADO MEDIANTE TECNICAS CLASICAS DE CO-INMUNOPRECIPITACION, SUGIEREN QUE STIM1 SUFRE UNA TRANSLOCACION CITOSOL-NUCLEO Y PARTICIPA EN LA RUTA DE FA MODULANDO ESTA VIA DE REPARACION DEL DNA. PUESTO QUE STIM1 ES UNA PROTEINA INTEGRAL DEL RE, EL TRANSPORTE SE PUEDE RACIONALIZAR COMO UNA TRANSLOCACION DE STIM1 DESDE LA MEMBRANA EXTERNA DE LA ENVOLTURA NUCLEAR (QUE ES PARTE DEL RE) HASTA LA MEMBRANA INTERNA, UN TRANSPORTE QUE NECESITA DE LA PARTICIPACION DEL PORO NUCLEAR PARA PROTEINAS DE MAS DE 40 KDA, COMO ES EL CASO DE STIM1.POR TODO ELLO, EL OBJETIVO DE ESTE PROYECTO ES EVALUAR LA PARTICIPACION DE STIM1 EN LA RUTA DE DE FA, COMO MODULADOR DE LA REPARACION DE DAÑO EN EL DNA GENERADO POR AGENTES INDUCTORES DE ENTRECRUZAMIENTOS INTERCATENARIOS (INTERSTRAND CROSSLINKS, ICLS). MEDIANTE FRACCIONAMIENTO SUBCELULAR PRETENDEMOS EVALUAR LA POSIBLE INTERACCION DE STIM1 CON LA CROMATINA NUCLEAR, YA QUE PREDICCIONES BIOINFORMATICAS CONFIRMAN UN DOMINIO DE INTERACCION CON DNA. DE ESTA FORMA PRETENDEMOS ESTABLECER EL MECANISMO DE ACTUACION DE STIM1 PARA DETERMINAR SI ES TRANSLOCADO A LA MEMBRANA INTERNA NUCLEAR PARA ACTUAR COMO ANDAMIAJE (SCAFFOLDING PROTEIN) DEL COMPLEJO QUE SE REQUIERE PARA REPARAR DAÑO EN EL DNA DURANTE LA FASE S DEL CICLO CELULAR A NIVEL DE LA HORQUILLA DE REPLICACION, O SI PARTICIPA EN EL RECLUTAMIENTO DE PROTEINAS DE LA RUTA FA (FANCI, FANCD2, BRCA2). EN CUALQUIER CASO ESTA ACTIVIDAD SUPONE UNA GRAN NOVEDAD AL NO ESTAR DESCRITA HASTA LA FECHA NINGUNA FUNCION DE STIM1 EN EL NUCLEO NI FUNCION ALGUNA EN LA ESTABILIDAD GENOMICA. STABILIDAD GENOMICA\STIM1\REPARACION DNA\PROTEOMICA E INTERACTOMICA\GENOTOXICIDAD\FANCONI ANEMIA

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