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SAF2011-25119

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FOSFORILACION DE LOS SMADS COMO REGULACION DE SU ACTIVACION Y DEGRADACION. ANALI...

FOSFORILACION DE LOS SMADS COMO REGULACION DE SU ACTIVACION Y DEGRADACION. ANALISIS ESTRUCTURAL MEDIANTE RMN DE LOS COMPLEJOS SMAD, UNIDOS A ACTIVADORES Y REPRESORES. LOS FACTORES DE TRANSCRIPCION SMADS SON FOSFORILADOS EN EL NUCLEO POR LAS QUINASAS CDK8/9 Y GSK3, TRAS HABER RECIBIDO SEÑALES DE ACTIVACION DESDE LOS RECEPTORES DE TGF AND BMP. NUESTRA HIPOTESIS DE TRABAJO ES QUE LAS PAREJAS DE DO... ver más

01/01/2011

FUNDACIO INSTITUT...

121K€

Presupuesto del proyecto: 121K€

Líder del proyecto

FUNDACIO INSTITUT DE RECERCA BIOMEDICA IRB BA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 4-5 | 23M€

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2011-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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Líder del proyecto

FUNDACIO INSTITUT DE RECERCA BIOMEDICA IRB BA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 4-5 | 23M€

Presupuesto del proyecto 121K€

Descripción del proyecto LOS FACTORES DE TRANSCRIPCION SMADS SON FOSFORILADOS EN EL NUCLEO POR LAS QUINASAS CDK8/9 Y GSK3, TRAS HABER RECIBIDO SEÑALES DE ACTIVACION DESDE LOS RECEPTORES DE TGF AND BMP. NUESTRA HIPOTESIS DE TRABAJO ES QUE LAS PAREJAS DE DOMINIOS WW PRESENTES EN LAS PROTEINAS QUE UNEN LOS SMADS FUNCIONAN COMO CONTROLADORES DE INFORMACION, DECIDIENDO CUANDO ACTIVAN AL MAXIMO SU FUNCION DE TRANSCRIPCION O SU ELIMINACION. UTILIZANDO UN ENFOQUE FUNCIONAL Y ESTRUCTURAL COMBINADO, PLANEAMOS DESCIFRAR LAS REGLAS QUE DEFINEN EL ORDEN DE LOS ACONTECIMIENTOS EN ESTOS PROCESOS, Y DESCRIBIR A NIVEL ATOMICO LAS DIFERENCIAS SUTILES QUE RIGEN LA DISCRIMINACION DE LOS LIGANDOS.EL PRIMER OBJETIVO DE ESTE PROYECTO ES CARACTERIZAR EL PAPEL DE LOS SITIOS DE FOSFORILACION EN SMAD3 Y SMAD1 EN LA INTERACCION CON LAS PROTEINAS PIN1 1, NEDD4L, YAP, WWP2 Y SMURF1, ASI COMO DESCRIBIR A NIVEL ATOMICO COMO PROTEINAS CON DOMINIOS SIMILARES EN SECUENCIA A LOS WW PUEDEN DISTINGUIR ENTRE LOS DIFERENTES SMADS Y ELEGIR EN CADA CASO EL MAS ADECUADO. DADO QUE LA ACCION SECUENCIAL DE LAS QUINASAS CDK8/9 Y GSK3 PUEDE ALTERAR EL PATRON DE FOSFORILACION DE LOS SITIOS PS /PT, PODRIA SER QUE EL RECONOCIMIENTO DE LAS DIFERENTES COMBINACIONES DE FOSFORILACIONES ACTUASEN COMO UN INTERRUPTOR PARA FAVORECER LA UNION DE UN PAR DADO DE PROTEINAS EN EL MOMENTO NECESARIO, Y ASI CONTROLAR QUE EL RESULTADO DE LA SEÑAL SEA DE ACTIVACION O DE DEGRADACION.EL SEGUNDO OBJETIVO ES DETERMINAR COMO LAS PROTEINAS SMAD SON DEGRADADAS EN SU ESTADO BASAL, CUANDO SE ALMACENAN EN EL CITOPLASMA. TENEMOS LA INTENCION DE IDENTIFICAR LOS DOMINIOS DE LA UBIQUITIN LIGASA WWP2 INVOLUCRADOS EN LA INTERACCION CON SMAD3, CON EL FIN DE ACLARAR COMO SE REGULA EL RECONOCIMIENTO, Y, FINALMENTE, DETERMINAR LA ESTRUCTURA DEL COMPLEJO ENTRE SMAD3 Y WWP2.EL TERCER OBJETIVO ES COMPRENDER, COMO LOS R-SMADS SON REGULADOS POR SUS INHIBIDORES, LOS I-SMADS, Y ENTENDER COMO COMPITEN UNOS CON OTROS. PARA LOGRARLO, VAMOS A IDENTIFICAR LOS DOMINIOS WW DE NEDD4L QUE PARTICIPAN EN EL RECONOCIMIENTO DE SMAD7, Y A DESCRIBIR LA INTERACCION DE LOS COMPLEJOS A NIVEL ATOMICO. SMAD7 ES UN INHIBIDOR SMAD (I-SMADS) QUE ACTUA COMO UN REGULADOR NEGATIVO DE LA SEÑALIZACION POR LA SUPERFAMILIA DE PROTEINAS (TGF-β). LOS INHIBIDORES SMADS PRESENTAN INTERACCIONES CON SUS DIANAS CON UNA AFINIDAD MAYOR QUE LOS R-SMADS. CON LOS COMPLEJOS DETERMINADOS EN LOS OBJETIVOS 1 Y 3 SERA POSIBLE DESCRIBIR LAS SIMILITUDES Y LAS DIFERENCIAS ENTRE LOS ENLACE DE NEDD4L CON LOS I-SMADS (SMAD7) Y R-SMADS (SMAD3) Y ACLARAR LA MANERA EN LA INHIBICION SE PRODUCE A NIVEL DE AMINO ACIDOS.EL CUARTO OBJETIVO PRETENDE GENERAR UNA PRIMERA IMAGEN DE COMO ES LA ESTRUCTURA DE LA PROTEINA COMPLETA DE SMADS. DATOS BIOQUIMICOS INDICAN QUE LA FUNCION EFECTORA DE SMAD4 SE ENCUENTRA EN EL DOMINIO MH2, Y QUE ES INHIBIDA POR LA INTERACCION DE BAJA AFINIDAD E INTRA-MOLECULAR CON SU PROPIO DOMINIO MH1. CABE DESTACAR QUE ESTA FUNCION INHIBITORIA ES MAYOR EN LAS FORMAS DERIVADAS DE TUMORES QUE INCLUYEN UNA MUTACION PUNTUAL EN EL DOMINIO MH1 DE SMAD4. LA HIPOTESIS DE PARTIDA QUE QUEREMOS DEMOSTRAR MEDIANTE RMN Y CRISTALOGRAFIA, ES QUE LOS SMADS ADOPTAN UNA CONFORMACION CERRADA EN EL ESTADO BASAL Y QUE FACILMENTE PUEDE PASAR A ABIERTA CUANDO SE ACTIVAN, PERO QUE SIGUE ESTANDO CERRADA EN ALGUNOS CASOS DE PROTEINAS MUTADAS RESPONSABLES DE CANCER, PROPORCIONANDO POR VEZ PRIMERA UNA EXPLICACION RACIONAL AL POTENTE EFECTO ENCONTRADO EN DICHAS MUTACIONES PUNTUALES. MAD\ESTRUCTURAS.\REGULACION\CANCER\INTERACCION\WW\RMN

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