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PID2021-125106OB-C32

Financiado

FACTORES GENETICOS MODIFICADORES EXPLICATIVOS DE PENETRANCIA INCOMPLETA Y EXPRES...

FACTORES GENETICOS MODIFICADORES EXPLICATIVOS DE PENETRANCIA INCOMPLETA Y EXPRESIVIDAD VARIABLE EN FIEBRES PERIODICAS EL PORCENTAJE DIAGNOSTICO EN ENFERMEDADES GENETICAS RARAS SE ESTIMA EN 30-50 %, EXISTIENDO IMPORTANTES DIFERENCIAS ENTRE LOS DISTINTOS TIPOS DE ENFERMEDADES. EN EL CASO DE LAS INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS (PID), UN GRUPO DE MAS DE... ver más

01/01/2021

242K€

Presupuesto del proyecto: 242K€

Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DE BARCELONA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 328

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2021-01-01

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Participantes

Lider

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Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DE BARCELONA

Total investigadores 328

Presupuesto del proyecto 242K€

Descripción del proyecto EL PORCENTAJE DIAGNOSTICO EN ENFERMEDADES GENETICAS RARAS SE ESTIMA EN 30-50 %, EXISTIENDO IMPORTANTES DIFERENCIAS ENTRE LOS DISTINTOS TIPOS DE ENFERMEDADES. EN EL CASO DE LAS INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS (PID), UN GRUPO DE MAS DE 350 TRASTORNOS GENETICOS RAROS, LOS ENFOQUES DE NGS HAN PERMITIDO UN DIAGNOSTICO MOLECULAR DE UNA PROPORCION ENTRE BAJA Y MODERADA DE LOS CASOS, SIENDO ESPECIALMENTE BAJO EN EL CASO DE LAS ENFERMEDADES AUTOINFLAMATORIAS (AID). EN NUESTROS PROYECTOS PREVIOS HEMOS EXPLORADO OTROS POSIBLES ORIGENES GENETICOS ADEMAS DE LAS SNVS SIGUIENDO LA HERENCIA MENDELIANA, COMO VARIANTES ESTRUCTURALES, MOSAICISMOS GENETICOS O HERENCIA DIGENICA.ADEMAS, INCLUSO EN LOS CASOS DIAGNOSTICADOS CON EXITO, EN MUCHAS PID Y AID EXISTE UN NIVEL IMPORTANTE DE EXPRESIVIDAD VARIABLE O PENETRANCIA INCOMPLETA QUE DIFICULTA EL DIAGNOSTICO MEDICO Y MOLECULAR. VARIOS FACTORES PODRIAN EXPLICAR ESTA VARIACION CLINICA. EN PRIMER LUGAR, SIMPLEMENTE POR LA HETEROGENEIDAD GENETICA, ES DECIR, UN TRASTORNO PRODUCIDO POR VARIANTES GENETICAS EN DIFERENTES GENES QUE GENERAN UN FENOTIPO SIMILAR, O INCLUSO POR DIFERENTES VARIANTES GENETICAS EN EL MISMO GEN. SIN EMBARGO, LA VARIACION CLINICA TAMBIEN PUEDE ESTAR PRESENTE ENTRE PACIENTES PORTADORES DE LA MISMA MUTACION CAUSAL, POR LO QUE SE REQUIERE LA CONTRIBUCION DE FACTORES AMBIENTALES O GENETICOS ADICIONALES, COMO VARIANTES QUE AFECTAN A LA EXPRESION GENICA, LA EPIGENETICA O GENES MODIFICADORES. EN ANALISIS DE GRANDES COHORTES SE HAN IDENTIFICADO PORTADORES ASINTOMATICOS DE VARIANTES GENETICAS MUY PENETRANTES QUE GENERAN TRASTORNOS GRAVES, LO QUE REPRESENTA UN CASO EXTREMO DE PENETRANCIA INCOMPLETA.UN EJEMPLO DE ESTA SITUACION ES LA FIEBRE MEDITERRANEA FAMILIAR (FMF), LA ENFERMEDAD MAS COMUN DEL GRUPO DE LAS AID, UNA AUTOINFLAMACION AUTOSOMICA RECESIVA ORIGINADA POR MUTACIONES EN EL GEN MEFV. LOS SINTOMAS Y LA GRAVEDAD VARIAN ENTRE LOS PACIENTES, INCLUSO EN LA MISMA FAMILIA. ASIMISMO, ADEMAS DE LOS INDIVIDUOS HOMOCIGOTOS O HETEROCIGOTOS COMPUESTOS, EXISTEN INDIVIDUOS PORTADORES QUE DESARROLLAN LA ENFERMEDAD CON UNA SOLA VARIANTE PATOGENICA, ASI COMO PORTADORES SANOS, INCLUSO EN LA MISMA FAMILIA. LOS MECANISMOS GENETICOS QUE EXPLICAN LA PENETRANCIA INCOMPLETA O LA EXPRESIVIDAD VARIABLE TAMBIEN PUEDEN ESTAR RELACIONADOS CON UN INICIO MAS TARDIO DE LA ENFERMEDAD, UN FENOMENO QUE TAMBIEN SE HA DESCRITO AMPLIAMENTE EN LA FMF. EN ESTE PROYECTO, NUESTRA HIPOTESIS ES QUE EXISTEN OTROS FACTORES GENETICOS QUE CONTRIBUYEN A LA EXPRESIVIDAD VARIABLE, INCLUYENDO LA EDAD DE INICIO, Y A LA PENETRANCIA INCOMPLETA EN LAS PID Y LAS AID, TALES COMO LAS VARIANTES GENETICAS EN LAS REGIONES REGULADORAS O LA EXISTENCIA DE GENES MODIFICADORES. ESTA HIPOTESIS SE INVESTIGARA DE DOS MANERAS DIFERENTES (I) MEDIANTE LA DETECCION Y EL ANALISIS DE PORTADORES SANOS EN GRANDES COHORTES DE DATOS GENOMICOS PUBLICOS Y PRIVADOS, Y (II) REALIZANDO LA SECUENCIACION DE ADN Y EL ANALISIS DEL TRANSCRIPTOMA EN PACIENTES DE FMF E INDIVIDUOS SANOS PORTADORES DE VARIANTES PATOGENICAS MONOALELICAS. ESTE SUBPROYECTO, ASI COMO EL PROYECTO COORDINADO EN EL QUE SE INCLUYE, PROPONE EL ESTUDIO DE LAS AID DESDE DIFERENTES PERSPECTIVAS Y NECESITARA EL DESARROLLO DE NUEVOS ENFOQUES METODOLOGICOS Y ANALITICOS, ASI COMO LA INTEGRACION DE DATOS CLINICOS CON ANALISIS DE DIVERSOS CAMPOS COMO LA INMUNOLOGIA, LA BIOLOGIA CELULAR, LA GENETICA, LA GENOMICA, LA ESTADISTICA Y LA BIOINFORMATICA. NFERMEDADES AUTOINFLAMATORIAS\CARIOTIPO DE FLUJO\PENETRANCIA INCOMPLETA\MOSAICISMO\INFLAMASOMOPATIAS\UBIQUITINOPATIAS

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