Fecha
Fin: 01/01/2020.
Objetivos
Objetivos del proyecto
LA PROTEINA CPT1C ES UNA ISOFORMA SOLO PRESENTE EN LAS NEURONAS, SIN ACTIVIDAD CATALITICA, Y QUE ACTUA DE SENSOR DEL METABOLITO MALONIL-COA REGULANDO LA ACTIVIDAD DE OTRAS ENZIMAS, EL MALONYL-COA EN EL HIPOTALAMO ACTUA DE SEÑAL SACIANTE Y ACTIVA EL GASTO ENERGETICO PERIFERICO, Y SUS NIVELES FLUCTUAN DEPENDIENDO DE LA DIETA Y DE LA KINASA AMPK, COMO RESULTADO DEL PROYECTO ANTERIOR (SAF2017-83813-C3-3-R) NUESTRO GRUPO HA DEMOSTRADO QUE CPT1C EN EL...
LA PROTEINA CPT1C ES UNA ISOFORMA SOLO PRESENTE EN LAS NEURONAS, SIN ACTIVIDAD CATALITICA, Y QUE ACTUA DE SENSOR DEL METABOLITO MALONIL-COA REGULANDO LA ACTIVIDAD DE OTRAS ENZIMAS, EL MALONYL-COA EN EL HIPOTALAMO ACTUA DE SEÑAL SACIANTE Y ACTIVA EL GASTO ENERGETICO PERIFERICO, Y SUS NIVELES FLUCTUAN DEPENDIENDO DE LA DIETA Y DE LA KINASA AMPK, COMO RESULTADO DEL PROYECTO ANTERIOR (SAF2017-83813-C3-3-R) NUESTRO GRUPO HA DEMOSTRADO QUE CPT1C EN EL NUCLEO VENTROMEDIAL DEL HIPOTALAMO JUEGA UN PAPEL CLAVE EN EL CONTROL DE LA TERMOGENESIS DEL TEJIDO ADIPOSO MARRON (BAT)(MOL METABOL 2019), A NIVEL MOLECULAR HEMOS DEMOSTRADOS QUE DOS DE LOS PRINCIPALES INTERACTORES DE CPT1C SON LA HIDROLASA ABHD6 Y LA FOSFATASA SAC1, Y QUE CONDICIONES NORMALES, CPT1C EJERCE DE INHIBIDOR DE AMBAS ENZIMAS, MIENTRAS QUE EN SITUACIONES DE ESTRES METABOLICO (NIVELES REDUCIDO DE MALONIL-COA) PERMITE QUE TENGAN SU ACTIVIDAD PLENA (BR J PHARMACOL 2020; J CELL BIOL 2020), SE SABE QUE ABHD6, ADEMAS DE HIDROLIZAR ENDOCANNABINOIDES, HIDROLIZA PRINCIPALMENTE EL FOSFOLIPIDO ENDOLISOSOMAL BMP (O LBPA), INVOLUCRADO EN EL TRANSPORTE DE COLESTEROL, MIENTRAS QUE SAC1 ES LA FOSFATASA DE PI4P, FOSFOLIPIDO INVOLUCRADO EN EL TRANSPORTE VESICULAR DE LOS RECEPTORES DE GLUTAMATO TIPO AMPA (CLAVES EN LA TRANSMISION SINAPTICA EXCITATORIA), EL FLUJO AUTOFAGICO Y LA FISION MITOCONDRIAL, NUESTRA HIPOTESIS DE TRABAJO ES QUE LA ISOFORMA CPT1C EN LAS NEURONAS HIPOTALAMICAS, A TRAVES DE SU INTERACCION CON ABHD6 Y SAC1, COORDINA UNA DIVERSIDAD DE PROCESOS INTRACELULARES NECESARIOS PARA GENERAR LA RESPUESTA NEURONAL CORRECTA AL AYUNO O LA INGESTA DE NUTRIENTES, Y QUE ESTE SISTEMA SE HACE DISFUNCIONAL DURANTE LA OBESIDAD, EL DESARROLLO DE FARMACOS ANALOGOS DEL MALONIL-COA, CON CAPACIDAD DE REGULAR LAS ENZIMAS CPT1, PUEDE SER UNA ESTRATEGIA DE FUTURO PARA EL TRATAMIENTO DE LA OBESIDAD, EN EL PRESENTE SUBPROYECTO 2 NOS PROPONEMOS COMO PRIMER OBJETIVO DEFINIR EL PAPEL QUE JUEGA CPT1C EN LAS NEURONAS SF1 DEL HIPOTALAMO EN EL CONTROL DEL GASTO ENERGETICO Y LA HOMEOSTASIS DE LA GLUCOSA, USANDO EL RATON KO DE CPT1C ESPECIFICO DE ESTAS NEURONAS, DESARROLLADO EN EL PROYECTO ANTERIOR, TAMBIEN ESTUDIAREMOS LA BASE NEURONAL DE LA TERMOGENESIS POR LOS ACIDOS GRASOS SATURADOS E INSATURADOS EN EL HIPOTALAMO, ASI COMO EN EL CROSSTALK ENTRE LA GRASA MARRON Y LOS ENDOCANABINOIDES HIPOTALAMICOS (CROSSTALK DESCRITO POR NUESTRO GRUPO COMO RESULTADO DEL PROYECTO ANTERIOR, J LIPID RES 2019), COMO SEGUNDO OBJETIVO NOS PROPONEMOS ESTUDIAR EN DETALLE LA INTERACCION CPT1C/ABHD6 Y SU PAPEL COMO REGULADOR DEL LIPIDO BMP Y SU REPERCUSION EN EL TRANSPORTE INTRACELULAR DE COLESTEROL, TAMBIEN SE ANALIZARAN LOS NIVELES DE BMP HIPOTALAMICOS EN DISTINTAS SITUACIONES NUTRICIONALES Y EN OBESIDAD, EL TERCER OBJETIVO SERA ESTUDIAR EL PAPEL DE CPT1C/SAC1 EN EL TRANSPORTE DE RECEPTORES AMPA, EL FLUJO AUTOFAGICO Y LA FISION MITOCONDRIAL EN RESPUESTA A DISTINTOS NUTRIENTES Y ESTRES METABOLICO, Y SI ESTOS PROCESOS SE ENCUENTRAN ALTERADOS EN LAS NEURONAS HIPOTALAMICAS DURANTE LA OBESIDAD, COMO CUARTO OBJETIVO, SE TRATARA DE CONOCER LA ESTRUCTURA TRIDIMENSIONAL DE LAS PROTEINAS CPT1C POR CRYO-EM Y CRISTALOGRAFIA, ASI COMO DEFINIR EL LUGAR DE UNION DEL MALONIL-COA Y LOS CAMBIOS CONFORMACIONALES INDUCIDOS POR SU UNION, FINALMENTE, MEDIANTE ESTUDIOS DE QUIMICA COMPUTACIONAL SE IDENTIFICARAN SUSTRATOS ANALOGOS DEL MALONIL-COA CAPACES DE REGULAR LA FUNCION DE LA PROTEINAS CPT1 PARA EL DESARROLLO FUTURO DE FARMACOS ANTIOBESIDAD, OBESIDAD\METABOLISMO LIPIDICO\HIPOTALAMO\NEURONAS SF1\CPT1C\ABHD6\SAC1\MALONIL-COA\INTERACCION DE PROTEINAS
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Ambito
Nacional: Se buscaba un proyecto en colaboración individual de ambito nacional.
Este proyecto fue tramitado con éxito!.