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SAF2012-37344-C03-02

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EVALUACION PRECLINICA DE NUEVAS ESTRUCTURAS QUIMICAS DISEÑADAS PARA INHIBIR LA R...

EVALUACION PRECLINICA DE NUEVAS ESTRUCTURAS QUIMICAS DISEÑADAS PARA INHIBIR LA RUTA ONCOGENICA JAK-STAT O COMO MODULADORES SELECTIVOS DE LOS RECEPTORES DE ESTROGENOS LA FAMILIA DE PROTEINAS SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION (STAT) Y LOS RECEPTORES DE ESTROGENOS (RE) SON FACTORES DE TRANSCRIPCION QUE REGULAN EL CRECIMIENTO, LA DIFERENCIACIACION, EL METABOLISMO O LA SUPERVIVENCI... ver más

01/01/2012

ULPGC

82K€

Presupuesto del proyecto: 82K€

Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DE LAS PALMAS DE GRAN CANARIA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 546

Fecha límite participación Sin fecha límite de participación.

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2012-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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Características del participante

Este proyecto no cuenta con búsquedas de partenariado abiertas en este momento.

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Participantes

ULPGC

Lider

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Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DE LAS PALMAS DE GRAN CANARIA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 546

Presupuesto del proyecto 82K€

Fecha límite de participación Sin fecha límite de participación.

Descripción del proyecto LA FAMILIA DE PROTEINAS SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION (STAT) Y LOS RECEPTORES DE ESTROGENOS (RE) SON FACTORES DE TRANSCRIPCION QUE REGULAN EL CRECIMIENTO, LA DIFERENCIACIACION, EL METABOLISMO O LA SUPERVIVENCIA DE NUMEROS TIPOS CELULARES. ESTAS PROTEINAS SON IMPORTANTES DIANAS FARMACOLOGICAS, VALIDADAS POR NUMEROSOS GRUPOS ACADEMICOS Y EMPRESAS, EN EL TRATAMIENTO DE DETERMINADOS TIPOS DE CANCER O ENFERMEDADES INMUNOLOGICAS Y METABOLICAS. EN LA ACTUALIDAD, EXISTE UNA ELEVADA DEMANDA POR INHIBIDORES POTENTES Y SELECTIVOS DE LA RUTA ONCOGENICA JAK2-STAT ASI COMO POR MODULADORES SELECTIVOS DE LOS RE (SERMS) CON MEJOR PERFIL CLINICO. MEDIANTE EL USO DE ESTRUCTURAS PRIVILEGIADAS PARA LA PREPARACION DE MOLECULAS BIOACTIVAS HEMOS DESCUBIERTO, RECIENTEMENTE, UN CONJUNTO DE PEQUEÑAS MOLECULAS INHIBIDORES DE LA FOSFORILACION DE JAK2, STAT 5 Y STAT-3, CON EFICACIA ANTITUMORAL EN SINDROMES MIELOPROLIFERATIVOS, Y CUYA PATENTE SERA DESARROLLADA POR LA EMPRESA O EPO INTERESADA EN ESTE PROYECTO. AQUELLA ES UNA ESTRATEGIA QUE HA SIDO EXTENSAMENTE VALIDADA POR SU EFICACIA PARA DESCUBRIR FARMACOS MAS SELECTIVOS, POTENTES Y MENOS TOXICOS. EN ESTE SUBPPROYECTO, SE EVALUARAN NUEVAS MOLECULAS PROCEDENTES DE LA QUIMIOTECA ESPECIFICAMENTE DISEÑADA PARA DESCUBRIR NUEVOS INHIBIDORES JAK2-STAT O SERM (IUBO; DRA. A. ESTEVEZ). EN CONCRETO, SE EVALUARAN LA EFICACIA Y LA TOXICIDAD DE NUEVAS MOLECULAS COMO: 1) DERIVADOS DE FURANONAFTOQUINONA (FNQ), 2-HIDROXI-NAFTOQUINONAS. YA HEMOS DEMOSTRADO LA EFICACIA DE LA ESTRUCTURA FNQ (RANGO SUB-M) COMO INHIBIDORES DE PYSTAT5 Y 2) DERIVADOS CON ESTRUCTURA TIPO FLAVONOIDE A LA QUE HEMOS AÑADIDO ALGUNAS CARACTERISTICAS DEL ESTRADIOL Y DEL SERM RALOXIFENO. ESTUDIOS PREVIOS IN VITRO E IN SILICO (RE O RENOS HAN PERMITIDO IDENTIFICAR HASTA 40 COMPUESTOS CON ACTIVIDADES (ESTRO)-ANTIESTROGENCIA. AHORA, TOMANDO COMO CABEZA DE SERIE ESTAS ESTRUCTURAS QUIMICAS, EN BASE A ESTUDIOS DE MODELIZACION SOBRE JAK2, STAT Y RE, PRETENDEMOS REALIZAR NUEVAS MODIFICACIONES PARA MEJORAR SU EFICACIA Y, POTENCIALMENTE, SU ESPECIFICIDAD. EN ESTE SUBPROYECTO, EVALUAREMOS LA EFICACIA Y TOXICIDAD DE ESTAS NUEVAS MOLECULAS. EN PRIMER LUGAR, UTILIZAREMOS SISTEMAS DE BUSQUEDA A MEDIANA ESCALA BASADOS EN LINEAS CELULARES CON SISTEMAS REPORTEROS DE LUCIFERASA. ESTO PERMITIRA IDENTIFICAR CON RAPIDEZ A MODULADORES QUIMICOS QUE ACTUEN A CUALQUIER NIVEL DE LA CASCADA DE SEÑALIZACION DEPENDIENTE DE STAT O DE RE. LOS ENSAYOS E-SCREEN PERMITIRAN SELECCIONAR LOS PRODUCTOS CON ACTIVIDADES SERM. EN SEGUNDO LUGAR, EVALUAREMOS LA CITOTOXICIDAD EN LINEAS DEPENDIENTES DE JAK2-STAT (HEL) O DE RE (T47D) Y EN LINFOCITOS PRIMARIOS. EN TERCER LUGAR, SE EVALUARA LA EFICACIA DE LAS MOLECULAS MAS ACTIVAS EN RELACION CON RESPUESTAS BIOLOGICAS CONCRETAS (PROLIFERACION, APOPTOSIS, MIGRACION, INVASION CELULAR, FORMACION DE COLONIAS, PRODUCCION DE FOSFATASA ALCALINA, CALCIFICACION). FINALMENTE, CON LAS MOLECULAS (2 O 3) MAS ACTIVAS SE REALIZARAN ESTUDIOS MECANISTICOS DETALLADOS COMO SON: A) FOSFORILACION Y TRANSLOCACION NUCLEAR USANDO TECNICAS DE IMMUNOBLOTTING, GEMSA Y MICROSCOPIA, B) ACTIVIDAD QUINASA DE JAK2 IN VITRO Y ESPECIFICIDAD SOBRE OTRAS QUINASAS, C) APOPTOSIS Y CICLO CELULAR, D) BINDING AL RE, E) FARMACO-TOXICOGENOMICA PREDICTIVA IN VITRO, Y E) LAS EVALUACIONES BIOLOGICAS ORIENTADAS, APOYADAS EN LA MEJORA DEL DISEÑO QUIMICO, PERMITIRAN SELECCIONAR LA MOLECULA OPTIMA PARA EVALUAR SU EFICACIA Y TOXICIDAD IN VIVO.

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