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RTI2018-096323-B-I00

Financiado

ESTUDIO DE PROTEINAS MODIFICADAS LIPIDICAMENTE: SONIC HEDGEHOG, LC3 Y HETEROGENE...

ESTUDIO DE PROTEINAS MODIFICADAS LIPIDICAMENTE: SONIC HEDGEHOG, LC3 Y HETEROGENEIDAD LIPIDICA. LOS LIPIDOS DESEMPEÑAN UN PAPEL IMPORTANTE EN LOS SERES VIVOS EJERCIENDO NUMEROSAS FUNCIONES, ENTRE LAS QUE SE INCLUYEN EL ALMACENAMIENTO Y SUMINISTRO DE ENERGIA, COMUNICACION CELULAR Y SOPORTE ESTRUCTURAL EN MEMBRANAS, EL ESTUDIO... ver más

01/01/2018

CSIC

57K€

Presupuesto del proyecto: 57K€

Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

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Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2018-01-01

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Participantes

CSIC

Lider

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Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA...

TRL 2-3 | 552M€

Presupuesto del proyecto 57K€

Descripción del proyecto LOS LIPIDOS DESEMPEÑAN UN PAPEL IMPORTANTE EN LOS SERES VIVOS EJERCIENDO NUMEROSAS FUNCIONES, ENTRE LAS QUE SE INCLUYEN EL ALMACENAMIENTO Y SUMINISTRO DE ENERGIA, COMUNICACION CELULAR Y SOPORTE ESTRUCTURAL EN MEMBRANAS, EL ESTUDIO DE LAS MODIFICACIONES LIPIDICAS EN PROTEINAS REQUIERE UNA APROXIMACION MULTIDISCIPLINAR PARA PODER CARACTERIZAR DE MANERA INEQUIVOCA EL TIPO DE LIPIDO Y SU LOCALIZACION EN LA CADENA PEPTIDICA, ADEMAS, ES TAMBIEN FRECUENTE ENCONTRAR HETEROGENEIDADES EN LOS LIPIDOS DENTRO DEL MISMO TIPO DE PROTEINAS, CUYO PATRON LIPIDICO DEPENDE DE LA LINEA CELULAR Y EL TEJIDO,LA DESREGULACION DE LAS LIPOPROTEINAS DEBIDO A UNA DEFICIENTE INCORPORACION DEL LIPIDO O A LA SOBREEXPRESION ES CAUSA DE NUMEROSAS ENFERMEDADES, DE LAS QUE LAS MAS CONOCIDA ES EL CANCER, DE ESTE MODO, LA CAPACIDAD PARA MODULAR ESTA CLASE DE PROTEINAS ES IMPORTANTE PARA INHIBIR O RESCATAR LA FUNCION QUE SE ENCUENTRA DESREGULADA,EN ESTE PROYECTO TRATAREMOS DE ABORDAR ESTOS TEMAS: LA INFLUENCIA DE LAS MODIFICACIONES LIPIDICAS EN PROTEINAS Y LA HETEROGENEIDAD, EN CONCRETO, NOS CENTRAREMOS EN DOS DIANAS: SONIC HEDGEHOG (SHHN) Y EL MARCADOR DE AUTOFAGIA LC3, Y, ADEMAS, EN LA CARACTERIZACION DE LA HETEROGENEIDAD LIPIDICA EN PROTEINAS,SHHN ES UN PROTEINA MORFOGENA QUE ACTIVA LA CASCADA DE SEÑALIZACION CELULAR HEDGEHOG (HH), SE CARACTERIZA POR LA PRESENCIA DE UNA MOLECULA DE COLESTEROL EN EL EXTREMO C-TERMINAL Y UN PALMITICO EN EL N-TERMINAL, EL MECANISMO POR EL CUAL SHHN ACTIVA HH ES DESCONOCIDO DEBIDO A QUE HASTA AHORA NO HA SIDO POSIBLE AISLAR LA PROTEINA NATIVA Y OBTENER INFORMACION DE SU ESTRUCTURA Y MODO DE UNION AL RECEPTOR PATCHED, LA EXPRESION RECOMBINANTE RESULTA DIFICIL DEBIDO A LAS MODIFICACIONES LIPIDICAS, NOSOTROS PROPONEMOS LA SINTESIS QUIMICA PARA OBTENER LA PROTEINA CON LAS MODIFICACIONES LIPIDICAS INCORPORADAS, ESTO PERMITIRIA OBTENER CANTIDADES SUFICIENTES PARA DETERMINAR SU ESTRUCTURA Y LAS INTERACCIONES INTERMOLECULARES QUE ESTABLECE CON PATCHED, ADEMAS, MEDIANTE UNA TECNICA CONOCIDA COMO PHAGE DISPLAY Y SU ANALOGA MIRROR IMAGE PHAGE DISPLAY, BUSCAREMOS INHIBIDORES PEPTIDICOS (COMPUESTOS DE L Y D AMINOACIDOS) QUE BLOQUEEN SHHN Y PUEDAN MODULAR LA SEÑALIZACION DE HH, LO QUE PODRIA TENER INTERES POTENCIAL EN MEDICINA PARA INHIBIR AQUELLOS TUMORES QUE SEAN DEPENDIENTES DE HH, TALES COMO EL CARCINOMA DE CELULAS BASALES,LA PROTEINA LC3 CONTIENE UNA UNIDAD DE FOSFATIDILETANOLAMINA (PE) EN EL EXTREMO C-TERMINAL, LC3 ESTA IMPLICADA EN EL MECANISMO DE RECICLAJE DE LA AUTOFAGIA A TRAVES DE UN PROCESO DE LIPIDACION REVERSIBLE, ESTA LIPIDACION ES CATALIZADA POR LA ENZIMA ATG4B CUYO KNOCKOUT HA DEMOSTRADO QUE INHIBE LA PROGRESION DEL TUMOR, ATG4B REPRESENTA, POR LO TANTO, UN NUEVO PUNTO DE CONTROL PARA LA MODULACION DE LA AUTOFAGIA Y, POR CONSIGUIENTE, DEL CANCER, EN EL ANTERIOR PROYECTO, HEMOS PUESTO A PUNTO UN METODO DE HTS, QUE COMPRENDE METODOS BIOINFORMATICOS Y EXPERIMENTALES BASADOS EN LA TECNOLOGIA ALPHASCREEN PARA BUSCAR EN LIBRERIAS DE COMPUESTOS DE LIBRE ACCESO NUEVOS INHIBIDORES, EN ESTE PROYECTO CONTINUAREMOS CON LA BUSQUEDA DE NUEVOS INHIBIDORES Y LA OPTIMIZACION DE LOS ENCONTRADOS PREVIAMENTE,FINALMENTE, NUESTRO TERCER OBJETIVO PRINCIPAL SE BASA EN LA CARACTERIZACION DE LA HETEROGENEIDAD LIPIDICA EN PROTEINAS MODIFICADAS A TRAVES DE ENLACES TIOESTER LABILES, INTENTAREMOS DESARROLLAR UNA METODOLOGIA BASADA EN LA ESPECTROMETRIA DE MASAS Y NUEVAS SONDAS QUIMICAS PARA CARACTERIZAR LA DIVERSIDAD DEL LIPIDOMA PROTEICO, LC3\SONIC HEDGEHOG\ATG4B\LÍPIDOS\PROTEINS\AUTOFAGIA\CÁNCER\HTS\LIPIDÓMICA\PHAGE-DISPLAY

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