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SAF2017-83565-R

Financiado
ESTUDIO DE LAS FUNCIONES ESPECIFICAS DE LAS PROTEINAS PARP EN EL STRESS REPLICAT...
ESTUDIO DE LAS FUNCIONES ESPECIFICAS DE LAS PROTEINAS PARP EN EL STRESS REPLICATIVO INDUCIDO POR ONCOGENES Y SU RELEVANCIA EN CANCER LA ACTIVACION DE LOS ONCOGENES ES UNA DE LAS PRINCIPALES CAUSAS DE STRESS REPLICATIVO (RS) QUE DA LUGAR A INESTABILIDAD GENICA Y LA ACTIVACION DE DIFERENTES RUTAS, DENOMINADAS RESPUESTA AL DAÑO EN EL DNA (DDR), DIRIGIDAS A DETECTA... LA ACTIVACION DE LOS ONCOGENES ES UNA DE LAS PRINCIPALES CAUSAS DE STRESS REPLICATIVO (RS) QUE DA LUGAR A INESTABILIDAD GENICA Y LA ACTIVACION DE DIFERENTES RUTAS, DENOMINADAS RESPUESTA AL DAÑO EN EL DNA (DDR), DIRIGIDAS A DETECTAR EL DAÑO, SEÑALIZAR SU PRESENCIA Y REPARAR LA LESION, EN COORDINACION CON RESPUESTAS DE APOPTOSIS O DE PARADA DE CICLO CELULAR, DEFECTOS EN DDR DAN LUGAR A TUMORES TRAS LA INDUCCION DE RS INDUCIDO POR LA ACTIVACION DE LOS ONCOGENES, UNA MEJOR COMPRENSION DE LOS MECANISMOS QUE REGULAN EL RS Y LA RESPUESTA CELULAR QUE INDUCE NO SOLO NOS AYUDARA A ENTENDER MEJOR EL DESARROLLO TUMORAL, SINO QUE TAMBIEN NOS PERMITIRA EXPLORAR NUEVAS OPORTUNIDADES TERAPEUTICAS, UNO DE LOS PRINCIPALES RETOS ES ENTENDER COMO LOS COMPONENTES DE ESTA COMPLEJA RED INTERACCIONAN ENTRE ELLOS PARA MODULAR ESTA RESPUESTA, NUESTRO GRUPO HA DEMOSTRADO QUE LA PROTEINA POLI(ADP-RIBOSA) POLIMERASA-2 (PARP-2), PERO NO PARP-1, CONTRIBUYE A MANTENER LA ERITROPOIESIS EN RATON LIMITANDO EL RS EN LOS PROGENITORES ERITROIDES, ESTAS ENZIMAS MODIFICAN PROTEINAS POR PARYLATION, UN PROCESO QUE SE HA REVELADO CRITICO EN DDR, DE HECHO, LOS INHIBIDORES DE PARP HAN ENTRADO EN ENSAYOS CLINICOS O SE HAN APROBADO PARA EL TRATAMIENTO DE TUMORES CON MUTACIONES EN PROTEINAS QUE INTERVIENEN EN RECOMBINACION HOMOLOGA COMO BRCA, SIN EMBARGO, A PESAR DE LAS EVIDENCIAS QUE INDICAN FUNCIONES ESPECIFICAS DE PARP-2 Y PARP-1 EN LA BIOLOGIA CELULAR, NO EXISTEN HASTA EL MOMENTO INHIBIDORES ESPECIFICOS, UN EJEMPLO DE LA ESPECIFICIDAD FUNCIONAL DE ESTAS PROTEINAS ES LA PARTICIPACION DE PARP-2, PERO NO DE PARP-1, EN PROCESOS ASOCIADOS CON UN ALTO INDICE DE PROLIFERACION CELULAR COMO LA TIMOPOYESIS, LA ESPERMATOGENESIS, Y LA HEMATOPOIESIS, LA IMPLICACION DE LA DEFICIENCIA DE PARP-2 CON PATOLOGIAS DE TEJIDOS CON UN ALTO INDICE DE PROLIFERACION SE HA OBSERVADO EN OTROS MODELOS DE RATON CON ALTERACIONES EN RS COMO LOS RATONES HIPOMORFICOS PARA ATR, POR ELLO, PROPONEMOS ESTUDIAR EL IMPACTO DE LA DEFICIENCIA ESPECIFICA DE PARP-2 Y DE PARP-1 EN EL DESARROLLO TUMORAL EN UN MODELO DE LINFOMA B INDUCIDO POR LA EXPRESION DEL ONCOGEN C-MYC EN RATON, DATOS PRELIMINARES SUGIEREN QUE LA DEFICIENCIA DE PARP-2, PERO NO DE PARP-1, RETRASA EL DESARROLLO TUMORAL EN ESTE MODELO, EL CRUCE CON RATONES DEFICIENTES EN P53 O P21, ASI COMO CON RATONES ELA-MYC, NOS PERMITIRA CLARIFICAR LAS RUTAS IMPLICADAS, ASIMISMO, EXPLORAREMOS LOS MECANISMOS INVOLUCRADOS EN LA INTERACCION ENTRE C-MYC Y PARP-2 EN EL DESARROLLO TUMORAL MEDIANTE DIFERENTES APROXIMACIONES COMO EL ANALISIS DEL DESARROLLO DE LINFOCITOS B, MARCADORES DE RS, PERFILES DE EXPRESION Y LA IDENTIFICACION DEL INTERACTOMA PAR, ANALIZAREMOS LA RESPUESTA FARMACOLOGICA DE LOS LINFOMAS B EN RATONES INMUNOCOMPETENTES SINGENICOS A LOS QUE SE TRASPLANTARAN LAS CELULAS DE LINFOMA B PROCEDENTES DE LOS RATONES Eµ-MYC, UTILIZANDO LOS INHIBIDORES DE PARP NO-ESPECIFICOS Y LOS COMPUESTOS DIRIGIDOS A INHIBIR DE FORMA ESPECIFICA A PARP-2 DESARROLLADOS DURANTE LA EJECUCION DEL PROYECTO, SOLOS O EN COMBINACION CON INHIBIDORES DE ATR O DE CHK1, EL OBJETIVO GLOBAL EL PROYECTO ES ESTUDIAR LA INTERACCION MOLECULAR Y FUNCIONAL ENTRE PARP-2, PARP-1 Y LA MAQUINARIA DE RS INDUCIDA POR EL ONCOGEN C-MYC EN RATON E INVESTIGAR LA RELEVANCIA DE DICHA INTERACCION EN EL CONTEXTO DE LA INESTABILIDAD GENICA Y EL CANCER, ELLO NOS PERMITIRA CARACTERIZAR LA RESPUESTA AL RS A MULTIPLE NIVELES PARA EL DESARROLLO DE NUEVAS ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS DIRIGIDAS AL TRATAMIENTO DEL CANCER, STRESS REPLICATIVO\ONCOGENES\PARP\C-MYC\LINFOMAS\LINFOCITOS B\RESPUESTA DAÑO DNA\INHIBIDORES FARMACOLÓGICOS\RATÓN ver más
01/01/2017
Fundació Institut...
169K€
Perfil tecnológico estimado

Línea de financiación: concedida

El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2017-01-01
Presupuesto El presupuesto total del proyecto asciende a 169K€
Líder del proyecto
Fundació Institut Hospital del Mar D'Investig... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.
Perfil tecnológico TRL 4-5 16M