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PID2020-112526RB-I00

Financiado
ESTUDIO DE LAS FUNCIONES ESPECIFICAS DE PARP-1 Y DE PARP-2 EN TUMORES CON ALTERA...
ESTUDIO DE LAS FUNCIONES ESPECIFICAS DE PARP-1 Y DE PARP-2 EN TUMORES CON ALTERACIONES EN C-MYC EL STRESS REPLICATIVO, CARACTERISTICO DE LAS CELULAS TUMORALES, REPRESENTA UNA DE LAS PRINCIPALES CAUSAS DE INESTABILIDAD GENICA, ALTERACIONES EN LA EXPRESION DE ONCOGENES, TAL COMO C-MYC, ES UNA DE LAS PRINCIPALES CAUSAS DE STRES... EL STRESS REPLICATIVO, CARACTERISTICO DE LAS CELULAS TUMORALES, REPRESENTA UNA DE LAS PRINCIPALES CAUSAS DE INESTABILIDAD GENICA, ALTERACIONES EN LA EXPRESION DE ONCOGENES, TAL COMO C-MYC, ES UNA DE LAS PRINCIPALES CAUSAS DE STRESS REPLICATIVO Y CONDUCE AL DESARROLLO TUMORAL, ALTERACIONES EN C-MYC TIENEN LUGAR EN UNA AMPLIA VARIEDAD DE TUMORES Y SU SOBRE-EXPRESION SE HA ASOCIADO CON AGRESIVIDAD Y MAL PRONOSTICO, RECIENTEMENTE, HEMOS OBSERVADO QUE POLI-ADP-RIBOSA POLIMERASA (PARP)-1 Y PARP-2 TIENEN EFECTOS DISTINTOS Y OPUESTOS EN EL DESARROLLO DE LINFOMAS B DEPENDIENTES DE C-MYC EN RATON, PARP-1 Y PARP-2 CATALIZAN LA TRANSFERENCIA DE ADP-RIBOSA A AMINOACIDOS DE PROTEINAS ACEPTORAS EN RESPUESTA A ROTURAS EN EL ADN, JUGANDO UN PAPEL CENTRAL EN LA RESPUESTA AL DAÑO EN EL ADN, POR ESTE MOTIVO, LOS INHIBIDORES DE PARP HAN SURGIDO COMO NUEVAS HERRAMIENTAS TERAPEUTICAS EN CANCER, SIN EMBARGO, LOS INHIBIDORES DE PARP APROBADOS PARA USO CLINICO NO SON CAPACES DE DISCRIMINAR ENTRE LAS DIFERENTES PROTEINAS PARP, SIN EMBARGO, HEMOS OBSERVADO QUE LA DEFICIENCIA GENETICA DE PARP-2 PREVIENE EL DESARROLLO DE LINFOMAS B MEDIADOS POR C-MYC, MIENTRAS QUE LA DEFICIENCIA DE PARP-1 ACELERA LA APARICION DE LINFOMAS EN EL MODELO EµMYC, EL RETO AHORA ES ENCONTRAR LOS MECANISMOS INTRINSECOS, TANTO A NIVEL DE LA CELULA TUMORAL “PER SE” COMO EN SU ENTORNO, POR LOS CUALES PARP-1 Y PARP-2 JUEGAN UN PAPEL OPUESTO EN LA TUMOROGENESIS MEDIADA POR ONCOGENES, LO QUE NOS PERMITIRIA SENTAR LAS BASES PARA LA GENERACION Y USO RACIONAL DE INHIBIDORES ESPECIFICOS DE PARP, UNA CUESTION ES SI LA DEFICIENCIA DE PARP-2 DA LUGAR A UNA EXACERBACION DEL STRESS REPLICATIVO INDUCIDO POR C-MYC DANDO LUGAR A LA ACUMULACION DE DAÑO EN EL ADN Y LA ACTIVACION DE LAS RUTAS ATM-H2AX/CHK2-P53/P21 Y, COMO TODO ESTO, IMPACTA EN EL DESARROLLO TUMORAL, ADEMAS, SE HA ESTABLECIDO UN VINCULO ENTRE STRESS REPLICATIVO, INESTABILIDAD GENICA Y LA ACUMULACION DE ADN EN EL CITOPLASMA, QUE DA LUGAR A UNA MODULACION DEL SISTEMA INMUNE MEDIANTE LA ACTIVACION DE LA VIA CGAS/STING Y LA PRODUCCION DE MEDIADORES CLAVE EN LA RESPUESTA INMUNE, CGAS/STING TAMBIEN ACTIVA OTROS PROCESOS BIOLOGICOS COMO SON VARIAS FORMAS DE MUERTE CELULAR PROGRAMADA, SIN EMBARGO, SE CONOCE POCO DE COMO EL STRESS REPLICATIVO PUEDE DAR LUGAR A LA ACUMULACION DE ADN CITOPLASMICO Y COMO ELLO CONTRIBUYE A LA TUMORIGENESIS, LA HIPOTESIS DE ESTE PROYECTO ES QUE PARP-1 Y PARP-2 TIENEN DIFERENTES FUNCIONES EN EL VINCULO ENTRE EL STRESS MEDIADO POR ONCOGENES Y LA INESTABILIDAD GENICA Y SU CONEXION CON LAS RUTAS DE SEÑALIZACION DEL ADN CITOSOLICO A TRAVES DE CGAS/STING, MODULANDO DISTINTOS PROGRAMAS EFECTORES, PARP-1 Y PARP-2 TAMBIEN PARECEN TENER DIFERENTES FUNCIONES EN LA MODULACION DE MECANISMOS DE ESCAPE TUMORAL COMO LA EXPRESION DE MHC CLASE I, ELLO PUEDE CONTRIBUIR AL EFECTO OPUESTO DE PARP-1 Y DE PARP-2 EN EL DESARROLLO DE LOS TUMORES MEDIADOS POR C-MYC, NUESTRA EXPERIENCIA EN MODELOS DE CANCER, BIOLOGIA DE PARP, E INMUNOLOGIA NOS PERMITE LLEVAR A CABO ESTE PROYECTO, CUYO OBJETIVO FINAL ES COMPRENDER LAS FUNCIONES ESPECIFICAS DE PARP-1 Y DE PARP-2 EN EL CONTEXTO DE STRESS REPLICATIVO INDUCIDO POR ONCOGENES, INESTABILIDAD GENICA, SEÑALIZACION DE ADN CITOSOLICO, RESPUESTA INMUNE Y CANCER, TODO ELLO NOS PERMITIRA DISEÑAR NUEVAS ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS CENTRADAS EN LAS PROTEINAS PARP, REPRESENTANDO, EN ESTE SENTIDO, LA INHIBICION SELECTIVA DE PARP-2 UNA NUEVA ESTRATEGIA PARA EL TRATAMIENTO DE TUMORES MEDIADOS POR C-MYC, PARP\C-MYC\LINFOMA\STRESS REPLICATIVO\ADN CITOSOLICO\STING\RESPUESTA INMUNE\MICROAMBIENTE\INHIBIDORES ver más
01/01/2020
Fundació Institut...
218K€
Perfil tecnológico estimado

Línea de financiación: concedida

El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2020-01-01
Presupuesto El presupuesto total del proyecto asciende a 218K€
Líder del proyecto
Fundació Institut Hospital del Mar D'Investig... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.
Perfil tecnológico TRL 4-5 16M