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SAF2013-43902-R

Financiado

EL PAPEL DE LA INTERACCION PTEN-PDZ EN EL DETERIORO COGNITIVO INDUCIDO POR Aß

LA ACUMULACION GRADUAL DEL PEPTIDO ß-AMILOIDE (Aß) INDUCE UNA SERIE DE DISFUNCIONES SINAPTICAS Y NEURONALES QUE PARECEN SER RESPONSABLES DE DEFICITS COGNITIVOS, OSCILANDO EN SU SEVERIDAD DESDE EL DETERIORO COGNITIVO LEVE (MCI) HAS... ver más

01/01/2013

UPV

206K€

Presupuesto del proyecto: 206K€

Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DEL PAIS VASCO/EUSKAL HERRIKO UNI... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 45

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2013-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DEL PAIS VASCO/EUSKAL HERRIKO UNI... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 45

Presupuesto del proyecto 206K€

Descripción del proyecto LA ACUMULACION GRADUAL DEL PEPTIDO ß-AMILOIDE (Aß) INDUCE UNA SERIE DE DISFUNCIONES SINAPTICAS Y NEURONALES QUE PARECEN SER RESPONSABLES DE DEFICITS COGNITIVOS, OSCILANDO EN SU SEVERIDAD DESDE EL DETERIORO COGNITIVO LEVE (MCI) HASTA LA DEMENCIA EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (EA), LOS MECANISMOS INVOLUCRADOS EN LA DEPRESION POST-SINAPTICA, QUE FINALMENTE CONTRIBUYEN AL DETERIORO COGNITIVO, AUN NO SE COMPRENDEN DE MANERA PLENA, SE SABE, NO OBSTANTE, QUE ESOS MECANISMOS PUEDEN IMPLICAR INTERNALIZACION DE RECEPTORES DE GLUTAMATO TIPO AMPA Y NMDA DE SUPERFICIE, SEGUIDO DE UNA PODA DE ESPINAS DENDRITICAS, LOS EFECTOS EN LA FUNCION SINAPTICA ASOCIADOS A Aß; TAMBIEN PUEDEN SER MEDIADOS, ENTRE OTROS FACTORES, POR LA ACTIVACION PREISINAPTICA DE RECEPTORES TIPO NMDA Y EFECTOS EN PROTEINAS QUE SE ENCUENTRAN MAS ABAJO EN LA CASCADA DE LAS VIAS DE SEÑALIZACION DE GSK-3ß;, RECIENTEMENTE, HEMOS PROPUESTO A PTEN COMO DIANA PRINCIPAL PARA EL TRATAMIENTO DEL ALZHEIMER, DEBIDO A SU IMPORTANCIA EN EL CONTROL DE DEPRESION SINAPTICA MEDIADA POR RECEPTORES TIPO NMDA,EN ESTE PROYECTO PRETENDEMOS CENTRARNOS EN EL MECANISMO POR EL CUAL PTEN MEDIA EN LA DEPRESION SINAPTICA INDUCIDA POR Aß; Y, ESPECIFICAMENTE, EN LA INTERACCION ENTRE LAS MOLECULAS PTEN Y PDZ, LOS MOTIVOS POR LOS QUE ELEGIMOS ESTA LINEA DE INVESTIGACION SON LOS SIGUIENTES: EN PRIMER LUGAR, NUESTROS RESULTADOS HASTA AHORA DEMUESTRAN QUE CON LA INHIBICION DE LA ACTIVIDAD CATALITICA DE PTEN SE CONSERVA LA FUNCION SINAPTICA Y COGNITIVA EN MODELOS DE LA EA, EN SEGUNDO LUGAR, HEMOS REFERIDO PREVIAMENTE QUE PROCESOS DE DEPRESION A LARGO PLAZO (LTD) REQUIEREN DE LA INTERACCION PTEN-PDZ Y SUPONEMOS QUE LA DEPRESION INDUCIDA POR Aß PUEDE TAMBIEN REQUERIR DE ESTA INTERACCION, TERCERO, HEMOS OBSERVADO QUE PTEN ES RECLUTADA EN LAS ESPINAS DENDRITICAS DURANTE LA EXPOSICION A Aß, Y QUE LA EFICIENCIA DE TAL RECLUTAMIENTO ES MENOR CUANDO INTERRUMPIMOS LA INTERACCION PTEN-PDZ,LOS OBJETIVOS DE ESTA PROPUESTA SON: OBJETIVO 1, DETERMINAR SI Aß INDUCE UNA INTERACCION ENTRE LAS PROTEINAS SINAPTICAS PTEN Y PDZ, HEMOS REFERIDO EN PUBLICACIONES PREVIAS QUE LA LTD DEPENDIENTE DE RECEPTORES TIPO NMDA VA ACOMPAÑADA DE UNA ASOCIACION ENTRE LA PROTEINA PDZ PSD-95 Y PTEN, Y QUE ESTA INTERACCION ES ESENCIAL EN LA MANIFESTACION DE LA LTD, PARA TESTAR SI Aß INDUCE UNA INTERACCION ENTRE PTEN Y PDZ, UN PROCESO QUE PUEDE DESENCADENAR EN ULTIMO TERMINO LA DEPRESION SINAPTICA, DETERMINAREMOS, MEDIANTE ENSAYOS DE CO-INMUNOPRECIPITACION, SI TRAS LA INCUBACION DE RODAJAS AGUDAS DE HIPOCAMPO CON Aß SE INDUCE UNA ASOCIACION ENTRE LAS PROTEINAS PTEN Y PDZ, COMO OCURRE DURANTE LA LTD, OBJETIVO 2, EXAMINAR SI EL BLOQUEO DE LA INTERACCION PTEN-PDZ RESCATA LA FUNCION SINAPTICA Y COGNITIVA EN MODELOS DE LA EA, PLANEAMOS IMPEDIR LA INTERACCION DE PTEN CON PDZ DE DOS MANERAS: A) USAREMOS UN NUEVO MODELO DE RATON KNOCK-IN EN EL QUE PTEN CARECE DE LOS ULTIMOS 5 AMINOACIDOS (-QITKV), ES DECIR, DE LA REGION C-TERMINAL DE UNION A PDZ (RATONES PTENDELTAPDZ), ESPERAMOS QUE LAS NEURONAS DE ESOS RATONES NO PRESENTEN DEPRESION SINAPTICA TRAS LA EXPOSICION A Aß, B) HEMOS DISEÑADO UN PEPTIDO QUE SE CORRESPONDE CON LOS ULTIMOS 8 AMINOACIDOS DE PTEN DE RATA/RATON, SUPONEMOS QUE ESTE PEPTIDO SATURARA EL SITIO DE INTERACCION PTEN-PDZ Y PREVENDRA LA DEPRESION SINAPTICA INDUCIDA POR Aß, SI LA INTERACCION PTEN-PDZ ES DE HECHO NECESARIA PARA ESTE PROCESO, LA INTERRUPCION DE DICHA INTERACCION POSIBILITARA EL DESARROLLO DE NUEVAS TERAPIAS CONTRA LA EA ELECTROFISIOLOGÍA\ APP\ Aß\ TRANSGÉNICOS\ CONDUCTA ANIMAL\ BIOLOGÍA CELULAR\ COGNICIÓN\ TRANSMISIÓN SINÁPTICA\ PLASTICIDAD SINÁPTICA\ PÉPTIDOS

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