PID2020-115048RB-I00
Financiado
EL INTERACTOMA DE MEMBRANA DE LAS PROTEINAS DE LA FAMILIA BCL-2 COMO DIANA ANTITUMORAL
LAS PROTEINAS DE LA FAMILIA BCL-2 CONTROLAN LA PERMEABILIZACION DE LA MEMBRANA MITOCONDRIAL ("PUNTO DE NO RETORNO" EN LA MUERTE POR APOPTOSIS). ESTA FAMILIA SE CARACTERIZA POR LA PRESENCIA DE DOMINIOS HOMOLOGOS A BCL-2 (BH). LA MA...
LAS PROTEINAS DE LA FAMILIA BCL-2 CONTROLAN LA PERMEABILIZACION DE LA MEMBRANA MITOCONDRIAL ("PUNTO DE NO RETORNO" EN LA MUERTE POR APOPTOSIS). ESTA FAMILIA SE CARACTERIZA POR LA PRESENCIA DE DOMINIOS HOMOLOGOS A BCL-2 (BH). LA MAYORIA DE LOS MIEMBROS DE LA FAMILIA POSEE UN DOMINIO TRANSMEMBRANA (TMD) EN LA REGION CARBOXILO-TERMINAL. EN GENERAL, LA FAMILIA BCL-2 COMPRENDE 25 MIEMBROS CLASIFICADOS SEGUN SU FUNCION Y EL NUMERO DE DOMINIOS BH EN PROTEINAS: ANTIAPOPTOTICAS (BCL-2, BCL-XL, BCL-W, MCL-1, A1 Y BCL-B), "SENSORES" PROAPOPTOTICOS DE UN SOLO DOMINIO BH3 ( BAD, BID, BIM , BMF, PUMA Y NOXA) Y "EJECUTORES" PROAPOPTOTICOS (BAX, BOK Y BAK).ESTAS PROTEINAS FORMAN UNA RED COMPLEJA DE INTERACCIONES EN EL CITOSOL Y LA MEMBRANA LIPIDICA QUE DETERMINA EL DESTINO CELULAR. DURANTE LA APOPTOSIS, ESTAS INTERACCIONES OCURREN PRINCIPALMENTE EN LAS MEMBRANAS DE ORGANULOS INTRACELULARES, DONDE LOS TMD DE LA PROTEINA BCL-2 SE HAN DESCRITO TRADICIONALMENTE COMO MEROS DOMINIOS DE ANCLAJE A LA MEMBRANA. COMO PARTE DEL PROYECTO SAF2014-52614-R Y SAF2017-84689-R, NUESTRO GRUPO HA LLEVADO A CABO UNA INVESTIGACION PIONERA QUE DEMUESTRA LA EXISTENCIA DE INTERACCIONES TRANSMEMBRANA ENTRE MIEMBROS PRO Y ANTIAPOPTOTICOS DE ESTA FAMILIA Y SU RELEVANCIA EN EL CONTROL DE LA MUERTE CELULAR. EN EL PROYECTO SAF2017-84689-R, DESCRIBIMOS LA INTERACCION ENTRE LOS TMD DE LAS PROTEINAS MCL-1 Y BOK, Y SU PAPEL EN LA MUERTE APOPTOTICA MEDIADA POR BOK.LA AMPLIFICACION Y SOBREEXPRESION DE MCL-1 OCURRE TANTO EN TUMORES HEMATOLOGICOS COMO SOLIDOS (QUE INCLUYEN MAMA, PULMON, OVARIO, PROSTATA Y PANCREAS) Y SE ASOCIA CON LA APARICION DE RESISTENCIA A FARMACOS Y ENFERMEDAD RESIDUAL. MCL-1 ES IMPORTANTE PARA LA SUPERVIVENCIA DEL CANCER DE MAMA TRIPLE NEGATIVO (TNBC), UN TIPO TUMORAL ALTAMENTE AGRESIVO Y HETEROGENEO, SIN OPCIONES DISPONIBLES DE TERAPIAS DIRIGIDAS EN LA CLINICA. LA ENORME RELEVANCIA DE MCL-1 EN CANCER HA IMPULSADO EL DISEÑO DE FARMACOS, ACTUALMENTE EN ENSAYOS CLINICOS, QUE SE DIRIGEN AL DOMINIO DE UNION A BH3 DE MCL-1. ESTA REGION SE UNE A LOS DOMINIOS BH3 DE OTRAS PROTEINAS PROAPOPTOTICAS PARA INHIBIR SU ACTIVIDAD; SIN EMBARGO, LOS MIMETICOS DE BH3 PROVOCAN SU LIBERACION E INDUCEN MUERTE CELULAR MEDIADA POR LOS EFECTORES BAX / BAK. A PESAR DE SU ENORME RELEVANCIA, EXISTEN RESISTENCIAS A ESTOS FARMACOS EN TUMORES QUE SOBREEXPRESAN BCL-XL, QUE POSEEN BAJA EXPRESION DE BAX O BAK, O EN LOS QUE SE PRODUCEN MUTACIONES EN EL DOMINIO DE UNION AL FARMACO.LAS INTERACCIONES ENTRE MCL-1 Y BOK TMD OFRECEN UN NUEVA DIANA PARA EL DESARROLLO DE FARMACOS ANTITUMORALES. EN EL PROYECTO SAF2017-84689-R, REALIZAMOS UN CRIBADO DE MOLECULAS PARA INHIBIR LA INTERACCION MCL-1 / BOK, IDENTIFICAMOS CANDIDATOS (MBOINS), Y CORROBORAMOS TANTO SU ESPECIFICIDAD COMO SU CAPACIDAD PARA INDUCIR LA MUERTE CELULAR MEDIADA POR BOK.LA HIPOTESIS DE ESTE PROYECTO SOSTIENE QUE LA INTERACCION MCL-1/ BOK TMD REPRESENTA UN NUEVO PUNTO DE INTERVENCION FARMACOLOGICA PARA EL DISEÑO DE TERAPIAS ANTITUMORALES. POR LO TANTO, LOS MBOINS SE POSTULAN COMO NUEVOS CANDIDATOS PARA EL DESARROLLO DE FARMACOS ANTITUMORALES Y HERRAMIENTAS QUIMICAS PARA EXPLORAR EL CONTROVERTIDO PAPEL DE BOK.LOS OBJETIVOS DE ESTE PROYECTO SON:OBJETIVO 1 - MEJORAR LA ACTIVIDAD Y LAS PROPIEDADES FARMACOLOGICAS DE LOS MBOINS.OBJETIVO 2 - ESTUDIAR LA RELEVANCIA DE LOS MBOINS COMO ESTRATEGIA ANTITUMORAL EN CANCER DE MAMAOBJETIVO 3 - PROFUNDIZAR EN LA COMPRENSION MOLECULAR Y FUNCIONAL DE LAS INTERACCIONES MCL-1/BOK TMD POPTOSIS\PROTEINAS DE MEMBRANA\MITOCONDRIA\CANCER\BCL-2
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Línea de financiación: concedida
El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2020-01-01
AEI
No se conoce la línea exacta de financiación, pero conocemos el organismo encargado de la revisión del proyecto.
Presupuesto
El presupuesto total del proyecto asciende a
283K€
Líder del proyecto
Fundación de la Comunidad Valenciana Centro d...
No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.
