Descripción del proyecto
LAS PROTEINAS DE LA FAMILIA BCL-2 REPRESENTAN UN PUNTO CLAVE EN LA REGULACION DE LA RUTA INTRINSECA DE APOPTOSIS, ESTABLECEN UNA COORDINADA RED DE INTERACCIONES RESPONSABLE DEL CONTROL DE LA PERMEABILIZACION DE LA MEMBRANA EXTERNA MITOCONDRIAL (MOM), PASO CRITICO PARA LA ACTIVACION DEL PROCESO APOPTOTICO, ESTAN IMPLICADAS EN LA FISIOPATOLOGIA DE NUMEROSOS TIPOS TUMORALES COMO SON, EL LINFOMA FOLICULAR, LA LEUCEMIA LINFOCITICA CRONICA Y MIELOIDE AGUDA, EL MELANOMA Y EL CANCER DE COLON, MAMA O PROSTATA,LA CONTRIBUCION DE LOS DOMINIOS PROTEICOS CITOSOLICOS A SU RED DE INTERACCIONES HA SIDO AMPLIAMENTE ESTUDIADA, SIN EMBARGO, A PESAR DE QUE GRAN PARTE DE ESTAS INTERACCIONES OCURREN EN LA MEMBRANA, LA FUNCION DE SUS DOMINIOS TRANSMEMBRANA (BCL-TMD) ESTA LEJOS DE SER ENTENDIDA,EL ESTUDIO DE LAS FUNCIONES DE LOS BCL-TMDS PUEDE CONTRIBUIR AL DISEÑO DE NUEVAS ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS PARA EL TRATAMIENTO TUMORAL, LA FALTA DE METODOS APROPIADOS PARA EL ESTUDIO DE LA ESTRUCTURA Y ACTIVIDAD DE PROTEINAS DE MEMBRANA, HA DIFICULTADO EL AVANCE EN ESTE CAMPO, SIN EMBARGO, EN NUESTRO LABORATORIO HEMOS IMPLEMENTADO RECIENTEMENTE LAS HERRAMIENTAS NECESARIAS PARA ESTUDIAR NO SOLO LA INSERCION, SINO TAMBIEN EL ESTADO DE OLIGOMERIZACION, DE LOS DOMINIOS TRANSMEMBRANA DE LAS PROTEINAS BCL-2, EL USO DE ESTAS HERRAMIENTAS NOS HA PERMITIDO DEMOSTRAR QUE LOS BCL-TMDS SON MAS QUE MEROS ANCLAJES AISLADOS EN LA MEMBRANA MITOCHONDRIAL, NUESTRA HIPOTESIS DE TRABAJO MANTIENE QUE LOS BCL-TMDS FORMAN UNA COMPLEJA RED DE INTERACCIONES QUE PARTICIPA ACTIVAMENTE EN EL CONTROL DE LA APOPTOSIS, DE ESTE MODO, LAS SUPERFICIES DE INTERACCION DE LOS BCL-TMDS REPRESENTAN NUEVAS DIANAS DE INTERVENCION TERAPEUTICA PARA EL DESARROLLO DE TRATAMIENTOS ANTITUMORALES, BASANDONOS EN ESTA HIPOTESIS, LOS OBJETIVOS DE ESTE TRABAJO SON:1) DETERMINAR EL INTERACTOMA DE LOS BCL-TMDS DE TODOS LOS MIEMBROS DE LA FAMILIA BCL-2, 2) ESTUDIAR LA RELEVANCIA DE LOS BCL-TMDS EN LA MODULACION DE APOPTOSIS Y 3) IDENTIFICAR Y CARACTERIZAR MODULADORES DE LAS INTERACCIONES DE LOS BCL-TMDS, EVALUANDO SU ACTIVIDAD EN MODELOS CELULARES DE CANCER DE COLON,POR TANTO, EL OBJETIVO FINAL DE ESTE PROYECTO ES EL DESARROLLO DE NUEVAS TERAPIAS ANTITUMORALES BASADAS EN LA MODULACION DE LA ACTIVIDAD DE LAS PROTEINAS DE LA FAMILIA BCL-2, ACTUANDO DIRECTAMENTE SOBRE LA RED INTERACCIONES QUE SE ESTABLECE EN LA MEMBRANA MITOCONDRIAL A TRAVES DE SUS BCL-TMDS, APOPTOSIS\BCL-2\CÁNCER\MITOCONDRIA\PROTEÍNAS DE MEMBRANA