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PID2019-110061RB-I00

Financiado
EL FACTOR DE TRANSCRIPCION NRF2 EN LA PATOFISIOLOGIA DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIM...
A PESAR DE LOS ESFUERZOS REALIZADOS EN LA ULTIMA DECADA, LA ETIOLOGIA DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (EA) SIGUE SIENDO EN GRAN MEDIDA DESCONOCIDA Y, POR LO TANTO, LOS ENFOQUES TERAPEUTICOS PARA DETENER LA PROGRESION DE LA ENFERMEDA... A PESAR DE LOS ESFUERZOS REALIZADOS EN LA ULTIMA DECADA, LA ETIOLOGIA DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (EA) SIGUE SIENDO EN GRAN MEDIDA DESCONOCIDA Y, POR LO TANTO, LOS ENFOQUES TERAPEUTICOS PARA DETENER LA PROGRESION DE LA ENFERMEDAD SIGUEN FALLANDO, ESTE HECHO INDICA QUE, ADEMAS DE LA AMILOIDOPATIA Y TAUOPATIA AMPLIAMENTE ESTUDIADAS, SE DEBEN CONSIDERAR OTROS FACTORES IMPORTANTES, NUESTRA OPINION ES QUE LA PERDIDA DE RESPUESTAS HOMEOSTATICAS CON LA EDAD ES UN FACTOR MUY RELEVANTE PARA LA APARICION Y PROGRESION DE LA EA, EN LOS ULTIMOS AÑOS, SE HA ENCONTRADO UN REGULADOR MAESTRO DE LAS RESPUESTAS HOMEOSTATICAS EN EL FACTOR DE TRANSCRIPCION NRF2 (NUCLEAR FACTOR (ERYTHROID-DERIVED 2)-LIKE 2), NRF2 REGULA LA EXPRESION DE MAS DE 250 GENES HOMEOSTATICOS QUE JUEGAN UN PAPEL CRUCIAL EN LA PROTECCION CONTRA ESTRES OXIDATIVO, INFLAMATORIO, METABOLICO Y PROTEOTOXICO, TODOS LOS CUALES SON PATOMECANISMOS BIEN ESTABLECIDOS DE AD Y SUS COMORBILIDADES, CON LA AYUDA DE SUBVENCIONES LOCALES, NACIONALES E INTERNACIONALES, FINANCIACION PRIVADA, COLABORACIONES CON EMPRESAS BIOFARMACEUTICAS Y VARIAS PATENTES, HEMOS SIDO PIONEROS EN EL ESTUDIO DEL PAPEL DEL FACTOR DE TRANSCRIPCION NRF2 EN LA NEUROPROTECCION EN MODELOS PRECLINICOS DE RATON Y MUESTRAS POSTMORTEM DE PACIENTES CON EA Y SOMOS UNA REFERENCIA INTERNACIONAL EN ESTE CAMPO CON MAS DE 30 ARTICULOS PUBLICADOS EN LOS ULTIMOS 5 AÑOS RELACIONADOS CON NRF2 Y NEUROPROTECCION, EN ESTE PROYECTO, NUESTRO EQUIPO, COMPUESTO POR 7 DOCTORES Y 2 ESTUDIANTES DE DOCTORADO, PROFUNDIZARA EN LA REGULACION DE NRF2 POR GSK-3, UNA QUINASA QUE ES ANORMALMENTE ACTIVA EN AD, HEMOS DESCRITO QUE GSK-3 FOSFORILA NRF2 CREANDO UN MOTIVO QUE ES RECONOCIDO POR EL ADAPTADOR E3 UBIQUITINA LIGASA BETA-TRCP, QUE CONDUCE A SU DEGRADACION PROTEASOMAL, EN ESTE PROYECTO, CARACTERIZAREMOS LA RELEVANCIA DE ESTA REGULACION EN NUESTROS RATONES KNOCK-IN, RECIENTEMENTE DESARROLLADOS, CON MUTACIONES EN LOS SITIOS DE FOSFORILACION DE GSK-3, ADEMAS, CONTINUANDO CON LA LINEA DE INVESTIGACION ABIERTA DURANTE EL ANTIGUO SAF2016-76520R, ESTUDIAREMOS EL IMPACTO DE LA ACTIVIDAD NRF2 EN VARIOS PATOMECANISMOS AUN INEXPLORADOS, COMO LA PERDIDA DE PLASTICIDAD SINAPTICA Y LA HOMEOSTASIS DEL NICHO NEUROGENICO DEL HIPOCAMPO, OTRO ASPECTO MUY INNOVADOR DE ESTE ESTUDIO ES EL ANALISIS DE LA INTERACCION ENTRE NRF2 Y EL SISTEMA DE ANGIOPOYETINA QUE PUEDE SER CRUCIAL EN LA REGULACION DE LA INTEGRIDAD DE LA BARRERA HEMATOENCEFALICA EN CONDICIONES DE ESTRES OXIDATIVO E INFLAMATORIO, UN NUEVO ENFOQUE TERAPEUTICO PARA LA EA ES ENCONTRAR UNA DIANA QUE, COMO NRF2, PUEDA IMPACTAR SIMULTANEAMENTE EN VARIAS CARACTERISTICAS DE LA ENFERMEDAD, CONTINUAREMOS NUESTRA ESTRATEGIA DE COLABORACION CON COMPAÑIAS BIOFARMACEUTICAS QUE ESTAN DESARROLLANDO ACTIVADORES NRF2, PERO, LO QUE ES MAS IMPORTANTE, EN ESTE PROYECTO AVANZAREMOS EN EL DESARROLLO DE MOLECULAS PEQUEÑAS QUE PODRIAN INTERRUMPIR LA INTERACCION NRF2/-TRCP, LIBERANDO ASI NRF2 DE ESTA RUTA DEGRADATIVA, FINALMENTE, CON LA AYUDA DE UN PROYECTO EUROPEO, HEMOS ESTADO ANALIZANDO LAS FIRMAS TRANSCRIPCIONALES DE NRF2 Y NFκB, COMO BIOMARCADORES PRONOSTICOS, EN SANGRE DE PACIENTES CON DETERIORO COGNITIVO LEVE Y EA TEMPRANA, COMO CONTINUACION DE ESE ESTUDIO, AQUI DETERMINAREMOS SI LOS CAMBIOS MOLECULARES QUE HEMOS ENCONTRADO PUEDEN REPLICARSE EN MUESTRAS POSTMORTEM, EN CONJUNTO, ESTE PROYECTO REPRESENTA UN INTENTO MUY IMPORTANTE E INNOVADOR PARA VALIDAR NRF2 COMO NUEVA DIANA FARMACOLOGICA PARA DETENER LA PROGRESION DE LA EA, NRF2\ENFERMEDAD DE ALZHEIMER\ESTRES OXIDATIVO\NEUROINFLAMACION\DESARROLLO DE FARMACOS\BARRERA HEMATOENCEFALICA\NEUROGENESIS ver más
01/01/2019
UAM
369K€
Perfil tecnológico estimado

Línea de financiación: concedida

El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2019-01-01
Presupuesto El presupuesto total del proyecto asciende a 369K€
Líder del proyecto
UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE MADRID No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.
Total investigadores 3180