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SAF2013-45392-R

Financiado

EFECTO DE LA ACTIVACION DE CYP46A1 EN LOS DEFICITS COGNITIVOS DE LA VEJEZ

EN EL CURSO DE MI ANTERIOR FINANCIACION ESTATAL (SAF2010-14906), MI LABORATORIO CONTRIBUYO EN LA IDENTIFICACION DE GENES Y VIAS INVOLUCRADAS EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMERS DE INICIO TARDIO (EAIT) (MICHAKI ET AL,, 2012; NESIC ET A... ver más

01/01/2013

CSIC

454K€

Presupuesto del proyecto: 454K€

Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2013-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

Presupuesto del proyecto 454K€

Descripción del proyecto EN EL CURSO DE MI ANTERIOR FINANCIACION ESTATAL (SAF2010-14906), MI LABORATORIO CONTRIBUYO EN LA IDENTIFICACION DE GENES Y VIAS INVOLUCRADAS EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMERS DE INICIO TARDIO (EAIT) (MICHAKI ET AL,, 2012; NESIC ET AL,, 2012, GUIX ET AL,, 2012), SIN EMBARGO, EL MAYOR HALLAZGO PRODUCIDO EN MI LABORATORIO EN ESE SENTIDO FUE EL DESCUBRIMIENTO DE QUE PARTE DEL DEFICIT COGNITIVO QUE OCURRE DURANTE EL ENVEJECIMIENTO SE DEBE A LA PERDIDA GRADUAL DE LA PROTEINA MARCKS (MYRISTOYLATED ALANINE-RICH C KINASE SUBSTRATE) DE LA MEMBRANA SINAPTICA DEL HIPOCAMPO DE RATON (TROVO ET AL,, 2013), A PARTIR DE ESTE DESCUBRIMIENTO, Y DADA LA RELEVANCIA DE LA EDAD EN LA EAIT, ESTE PROYECTO ESTA ABOCADO A DETERMINAR EL MECANISMO "UPSTREAM" A LA PERDIDA DE MARCKS CON LA EDAD Y CUANTO DICHO MECANISMO PODRIA DETERMINAR LOS DEFICIT COGNITIVOS EN SITUACIONES DE ENVEJECIMIENTO PATOLOGICO, COMO ES EL CASO DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMERS, PROPONGO COMO PREMISA QUE LA PERDIDA DE MARCKS EN EL CEREBRO VIEJO ES UNA CONSECUENCIA DIRECTA DE LA ACTIVACION DE CYP46, LA ENZIMA CEREBRO-ESPECIFICA INVOLUCRADA EN EL CATABOLISMO DEL COLESTEROL CEREBRAL (LUND ET AL,, 1999), Y POR LO TANTO, DISMINUCION DE COLESTEROL NEURONAL, CUATRO TIPOS DE EVIDENCIAS DAN FUERZA A ESTA PREMISA: I) LOS NIVELES DE CYP46A1 AUMENTAN CON LA EDAD Y SON DEBIDOS A LA ACUMULACION DE ACTIVIDAD NEURONAL EXCITATORIA (MARTIN ET AL,, 2008; SODERO ET AL,, 2011), II) EL AUMENTO DE CYP46 CON LA EDAD ES RESPONSABLE DE LA DISMINUCION DE COLESTEROL NEURONAL DURANTE EL ENVEJECIMIENTO (MARTIN ET AL,, 2008; 2011), III) LA FUNCION DE MARCKS DEPENDE DE LOS NIVELES DE COLESTEROL DE MEMBRANA, VIA RAFTS (LAUX ET AL,, 2000) Y IV) NUESTROS PROPIOS RESULTADOS DEMUESTRAN QUE LA INHIBICION DE CYP46A1 EN NEURONAS HIPOCAMPALES DE RATON ES SUFICIENTE PARA RESCATAR CAMBIOS MOLECULARES PRODUCIDOS POR LA FALTA DE MARCKS, DENTRO DEL OBJETIVO 1 ANALIZAREMOS EL EFECTO DE LA INACTIVACION GENETICA DE CYP46A1 EN EL HIPOCAMPO DE RATON VIEJO EN RELACION CON LOS CAMBIOS COGNITIVOS DE LA VEJEZ Y COMO SE RELACIONAN ESTOS CON LOS CAMBIOS DEBIDOS A LA FALTA DE MARCKS, EN EL OBJETIVO 2 DETERMINAREMOS LA RELACION ENTRE LA PERDIDA DE MARCKS Y LA ACTIVACION DE CYP46 CON LA APARICION DE SIGNOS DE ALZHEIMERS, TANTO COGNITIVOS COMO HISTOLOGICOS DENTRO DEL OBJETIVO 3 ANALIZAREMOS LA EFICACIA DE INHIBIDORES DE LA ACTIVIDAD DE CYP46A1 QUE YA ESTAN EN EL MERCADO COMO AGENTES QUE IMPIDAN O RETRASEN LA APARICION DE DEFICITS COGNITIVOS DE LA EDAD : EL ANTI-MICOTICO VORICONAZOLE, EL ANTI-DEPRESIVO FLUOVOXAMINE Y EL ANTI-CANCEROSO (PROSTATE) BICUALUTAMINE, EL OBJETIVO 4 SE CENTRARA EN EL USO DE UNA LIBRERIA DE COMPUESTOS YA APROBADOS POR LA FDA (NIH CLINICAL COMPOUND LIBRARY) PARA IDENTIFICAR NUEVOS COMPUESTOS CON CAPACIDAD DE INHIBIR LA ACTIVIDAD DE CYP46A1, EN CASO DE EXITO, ESTE PROYECTO HABRA CONTRIBUIDO A: I) LA IDENTIFICACION DE UN MECANISMO DE PERDIDA COGNITIVA CON LA EDAD, II) LA IDENTIFICACION DE LA RELACION ENTRE PERDIDA DE MARCKS/ACTIVACION DE CYP46A1 Y PERDIDA COGNITIVA EN UN MODELO ANIMAL CON CIERTAS SEMEJANZAS CON EL ALZHEIMERS DE INICIO TARDIO; III) DETERMINAR LA UTILIDAD DE MEDICAMENTOS YA DISPONIBLES COMO AGENTES ANTI-PERDIDA COGNITIVA CON LA EDAD/EA Y IV) LA IDENTIFICACION OF NUEVOS COMPUESTOS CON ACTIVIDAD ANTI-CYP46A1, CON POTENCIAL COMO AGENTES TERAPEUTICOS CONTRA LA PERDIDA COGNITIVA QUE ACOMPAÑA EL ENVEJECIMIENTO NORMAL Y PATOLOGICO, ENVEJECIMIENTO\ MEMORIA\ APRENDIZAJE\ CONDUCTA\ COLESTEROL\ CYP46A1\ HIPOCAMPO\ INHIBIDORES FARMACOLÓGICOS\ NUEVOS COMPUESTOS\ ENFERMEDAD DE ALZHEIMER'S

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