Descripción del proyecto
UN RASGO COMUN A SINDROMES TALES COMO LA DIABETES DE TIPO 2 O LA OBESIDAD ES EL DESARROLLO DE RESISTENCIA A LA INSULINA, LA CUAL SE CARACTERIZA UN METABOLISMO DE CARBOHIDRATOS Y LIPIDICO ALTERADO EN CONDICIONES EN LAS CUALES EL RECAMBIO DE PROTEINA ESTA PRESERVADO, LA OBESIDAD Y LA DIABETES DE TIPO 2 MUESTRAN ALTERACIONES EN LA FUNCION MITOCONDRIAL ASI COMO DEFECTOS EN LOS PERFILES DE EXPRESION GENICA, LOS CUALES AFECTAN AL MUSCULO ESQUELETICO ASI COMO A OTROS TEJIDOS SENSIBLES A LA INSULINA, EN ESTE SENTIDO, EXISTE CIERTA EVIDENCIA QUE INDICA QUE LAS ALTERACIONES EN LA FUNCION MITOCONDRIAL PUEDEN ESTAR INVOLUCRADAS EN LA PATOGENESIS DE LA RESISTENCIA A LA INSULINA, EN NUESTRO LABORATORIO HEMOS IDENTIFICADO DOS GENES DISTINTOS, MFN2 AND DOR, QUE SE ENCUENTRAN REPRIMIDOS EN EL MUSCULO ESQUELETICO DE INDIVIDUOS OBESOS NO DIABETICOS ASI COMO EN PACIENTES DIABETICOS DE TIPO 2, MFN2 CODIFICA PARA UNA PROTEINA MITOCONDRIAL QUE PARTICIPA EN LA FUSION MITOCONDRIAL Y HEMOS DESCRITO QUE CONTROLA TAMBIEN EL METABOLISMO MITOCONDRIAL EN CELULAS MUSCULARES, DOR CODIFICA PARA UNA PROTEINA QUE CUANDO SE LOCALIZA EN EL NUCLEO REGULA LA ACTIVIDAD DE LOS RECEPTORES DE HORMONAS TIROIDEAS Y LA ACCION DE LAS HORMONAS TIROIDEAS, EN CAMBIO, EN CELULAS DIFERENCIADAS DOR SE LOCALIZA FUERA DEL NUCLEO Y DATOS PRELIMINARES SUGIEREN UN PAPEL EN LA AUTOFAGIA Y EN LA DEGRADACION DE PROTEINAS,SOBRE LA BASE DE NUESTROS DATOS, ESTE PROYECTO PLANTEA EL ESTUDIO DE ESTOS DOS GENES QUE ESTAN DISREGULADOS TEMPRANO EN SITUACIONES DE RESISTENCIA A LA INSULINA Y PLANEAMOS DETERMINAR EL PAPEL METABOLICO IN VIVO DE MFN2 Y DE DOR EN TEJIDOS TALES COMO EL MUSCULO ESQUELETICO, HIGADO O TEJIDO ADIPOSO, SU IMPACTO EN LA SENSIBILIDAD A LA INSULINA, Y EL ANALISIS DE LOS MECANISMOS IMPLICADOS, LAS FASES DE ESTA PROPUESTA SON LAS SIGUIENTES:A) PAPEL DE LA MFN2 EN LA REGULACION DEL METABOLISMO MUSCULAR Y HEPATICO ASI COMO SOBRE LA SENSIBILIDAD A LA INSULINA, Y ANALISIS DE LOS MECANISMOS IMPLICADOS, LO QUE INCLUYE EL ANALISIS DE SI MFN2 ACTIVA EL METABOLISMO EN EL MUSCULO ESQUELETICO Y EN EL HIGADO, DE SI MFN2 ES UN REGULADOR DE LA SENSIBILIDAD A LA INSULINA EN EL MUSCULO, ANALISIS DE LOS MECANISMOS IMPLICADOS EN LAS ACIONES METABOLICAS DE MFN2, Y EL ¿SCREENING¿ E IDENTIFICACION DE COMPUESTOS CON CAPACIDAD PARA INDUCIR MFN2,B) ANALISIS DEL PAPEL DE DOR EN LA REGULACION DE LA EXPRESION GENICA, DIFERENCIACION CELULAR Y AUTOFAGIA, ELLO INCLUYE EL ESTUDIO DE LOS MECANISMOS POR LOS CUALES DOR REPRIME LA ADIPOGENESIS, EL ANALISIS DE LOS MECANIMSOS POR LOS QUE DOR REGULA EL PERFIL DE EXPRESION GENICA DE LAS CELULAS MUSCULARES, Y LA DEMOSTRACION DE QUE DOR PRESENTA UNA SEGUNDA FUNCION CELULAR LIGADA AL PROCESO DE AUTOFAGIA, EN RESUMEN, ESTE PROYECTO PRETENDE UNA MEJOR COMPRENSION DE LOS MECANISMOS SUBYACENTES A LA RESISTENCIA A LA INSULINA MEDIANTE LA INCORPORACION DE NUEVOS COMPONENTES CLAVE DE LA MISMA Y RESPONSABLES DE LAS ALTERACIONES BIOLOGICAS DE ESTA CONDICION FISIOPATOLOGICA, EL EXITO EN ESTE PROYECTO NOS PERMITIRA LA GENERCION DE CONOCIMIENTO BASICO NOVEDOSO Y RELEVANTE, LA GENERACION DE DIANAS TERAPEUTICAS VALIDADAS DE UTILIDAD EN EL DENOMINADO SINDROME METABOLICO, Y LA IDENTIFICACION DE COMPUESTOS ¿HIT¿ QUE PERMITAN UN FUTURO DESARROLLO DE FARMACOS, resistencia a la insulina\diabetes\expresion génica\mitocondria