SAF2008-04702-C02-01
Financiado
DESARROLLO Y ESTUDIO MECANISTICO DE UN MODELO ANIMAL DE METASTASIS EN CANCER COLORECTAL HUMANO POR EXPRESION DE K-RAS Y B-RAF
ESTE ESTUDIO COOPERATIVO TRATA DE EXPLICAR 1) LAS CONSIDERABLES DIFERENCIAS EN SUPERVIVENCIA Y CAPACIDAD METASTASICA ENTRE LOS CARCINOMAS COLORRECTALES CON INESTABILIDAD CROMOSOMICA (CIN, TAMBIEN PRESENTAN ESTABILIDAD DE MICROSATE...
ESTE ESTUDIO COOPERATIVO TRATA DE EXPLICAR 1) LAS CONSIDERABLES DIFERENCIAS EN SUPERVIVENCIA Y CAPACIDAD METASTASICA ENTRE LOS CARCINOMAS COLORRECTALES CON INESTABILIDAD CROMOSOMICA (CIN, TAMBIEN PRESENTAN ESTABILIDAD DE MICROSATELITES) (85% DE INCIDENCIA), Y CON INESTABILIDAD DE MICROSATELITES (MSI, 15% DE INCIDENCIA), 2) LA DIFERENTE AGRESIVIDAD ENTRE TUMORES PORTADORES DE DIVERSOS K-RAS (P,E, VAL12 VS, ASP12), Y 3) LA DIFERENTE SELECTIVIDAD MUTACIONAL DE LOS ONCOGENES K-RAS Y B-RAF (V600E), PARA ELLO, GENERAREMOS LINEAS CELULARES DE CANCER COLORRECTAL HUMANO HKH2 (CELULAS HCT-116 KO PARA KRAS) (MSI) Y CACO-2 (ESTABILIDAD DE MICROSATELITES, MSS) CON EXPRESION CONSTITUTIVA E INDUCIBLE DE B-RAF (V600E) O K-RAS (VAL12, ASP12, CYS12 Y ASP13), UTILIZANDO VECTORES LENTIVIRALES, MICROINYECTAREMOS ORTOTOPICAMENTE (OCMI) ESTAS CELULAS EN RATON ATIMICO, PRACTICANDO UNA CECETOMIA A LA SEMANA, PARA GENERAR UN MODELO DE CANCER COLORRECTAL AVANZADO, QUE IMPLIQUE TODOS LAS ORGANOS DIANA DE METASTASIS CLINICAMENTE RELEVANTES (GANGLIOS MESENTERICOS, HIGADO, PULMON Y PERITONEO), ESTE MODELO POSIBILITARA LA EVALUACION DE LOS PROCESOS REGULADORES DEL CRECIMIENTO DE LOS FOCOS METASTASICOS Y SU TRANSICION DE MICROMETASTASIS LATENTES A MACROMETASTASIS, ESTA PROPUESTA SE BASA EN NUESTRO TRABAJO PREVIO DIRIGIDO A GENERAR MODELOS ALTAMENTE METASTASICOS, USANDO CELULAS HUMANAS EN LUGAR DE LAS DE RATON POR SU DIFERENTE CAPACIDAD DE TRANSFORMACION Y POR LA MAYOR CAPACIDAD METASTASICA DE LAS CELULAS DE CANCER HUMANO RESPECTO A LAS DE RATON, USAREMOS UN GEN REPORTERO DE LUCIFERASA E IMAGEN OPTICA DEL ANIMAL COMPLETO PARA ANALIZAR LONGITUDINALMENTE LA DISEMINACION METASTASICA, ASI COMO UNA EVALUACION DEL REQUERIMIENTO DE LA EXPRESION DE K-RAS O B-RAF PARA MANTENER EL CRECIMIENTO DE LOS FOCOS METASTASICOS, UTILIZANDO SISTEMAS INDUCIBLES/REPRIMIBLES, TAMBIEN USAREMOS LA LINEA CELULAR MSS PARA EVALUAR LA PROBABLE SINERGIA ENTRE KRAS Y B-RAF EN METASTAGENESIS, ENFOCAREMOS NUESTRO ESTUDIO, FUNDAMENTALMENTE, EN LOS CAMBIOS EN LA REGULACION DE LINFOANGIOGENESIS, VASCULOGENESIS, CICLO Y APOPTOSIS, ASI COMO EN LA DISTRIBUCION DE LAS CELULAS TRONCALES DE CANCER COLORRECTAL DENTRO DEL TEJIDO METASTASICO, EN LOS DIFERENTES ORGANOS DIANA,A SU VEZ, IDENTIFICAREMOS EL PERFIL MOLECULAR DE LOS TUMORES QUE EXPRESEN B-RAF Y/O K-RAS, ANALIZANDO LA RELACION ENTRE PATRON METASTASICO, TIPO DE INESTABILIDAD (MSI O MSS) Y LA ACTIVACION DIFERENCIAL DE LA SEÑALIZACION INDUCIDA POR AMBOS ONCOGENES, ESTOS DATOS PUEDEN EXPLICAR MECANISTICAMENTE LAS DIFERENCIAS OBSERVADAS EN EVOLUCION CLINICA DE LOS PACIENTES CON CANCER COLORRECTAL Y EN CAPACIDAD TUMOROGENICA Y SEÑALIZACION DISTAL A RAS Y RAF EN MODELOS PRECLINICOS, QUE ESTOS DOS GRUPOS COOPERATIVOS HAN DESCRITO PREVIAMENTE, NUESTROS RESULTADOS MEJORARAN LA COMPRENSION MOLECULAR DE LA EVOLUCION CLINICA DEL CANCER COLORRECTAL PORATDORES DE MUTACIONES EN ESTOS ONCOGENES, EN FUNCION DE LOS DISTINTOS TIPOS DE INESTABILIDAD, ESPECIALMENTE EN SU RELACION CON LA CAPACIDAD METATASICA, FINALMENTE, ESTOS HALLAZGOS FACILITARAN EL DISEÑO DE ESTUDIOS QUE MEJOREN NUESTRA CAPACIDAD PRONOSTICA Y LA IDENTIFICACION DEL SUBGRUPO DE PACIENTES CON ELEVADA PROBABILIDAD DE RESPUESTA A TERAPIA DIRIGIDA A INHIBIR RAS O SUS RUTAS EFECTORAS DE SEÑALIZACION, colorectal\cancer\micrometastasis\macrometastasis\K-ras\B-raf\ortotopic\model\imagen\in vivo
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Línea de financiación: concedida
El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2008-01-01
AEI
No se conoce la línea exacta de financiación, pero conocemos el organismo encargado de la revisión del proyecto.
Presupuesto
El presupuesto total del proyecto asciende a
42K€
Líder del proyecto
INSTITUT DE RECERCA DE L`HOSPITAL DE LA SANTA...
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