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PDC2021-121094-I00

Financiado

DESARROLLO DE NUEVOS ANTIMICROBIANOS CON ACCION SELECTIVA EN INFECCIONES INTRACE...

DESARROLLO DE NUEVOS ANTIMICROBIANOS CON ACCION SELECTIVA EN INFECCIONES INTRACELULARES: SALMONELLA COMO DIANA PRUEBA DE CONCEPTO LAS ENFERMEDADES INFECCIOSAS SON IMPORTANTE CAUSA DE MUERTE EN EL MUNDO. DENTRO DE ELLAS, LAS QUE INVOLUCRAN PATOGENOS INTRACELULARES SON ESPECIALMENTE REFRACTARIAS A LAS TERAPIAS ACTUALES Y REQUIEREN NUEVOS ANTIBIOTICOS. ADEMAS,... ver más

01/01/2021

CSIC

150K€

Presupuesto del proyecto: 150K€

Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2021-01-01

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Participantes

CSIC

Lider

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Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA...

TRL 2-3 | 552M€

Presupuesto del proyecto 150K€

Descripción del proyecto LAS ENFERMEDADES INFECCIOSAS SON IMPORTANTE CAUSA DE MUERTE EN EL MUNDO. DENTRO DE ELLAS, LAS QUE INVOLUCRAN PATOGENOS INTRACELULARES SON ESPECIALMENTE REFRACTARIAS A LAS TERAPIAS ACTUALES Y REQUIEREN NUEVOS ANTIBIOTICOS. ADEMAS, LAS INFECCIONES INTRACELULARES CONDUCEN A ESTADOS ASINTOMATICOS Y CRONICOS DIFICILES DE ERRADICAR. UN PARADIGMA ES TUBERCULOSIS, CON FARMACOS DISPONIBLES PARA TRATAR CASOS "ACTIVOS" PERO SIN NINGUN COMPUESTO CAPAZ DE PREVENIR EL ESTADO LATENTE DEL PATOGENO QUE FACILITA SU TRANSMISION. EL MODO DE VIDA INTRACELULAR IMPONE DOS OBSTACULOS IMPORTANTES EN TERAPIA. EL FARMACO HA DE PENETRAR LA CELULA HUESPED A LA DOSIS DESEADA Y ALCANZAR EL PATOGENO Y, EN SEGUNDO LUGAR, EL PATOGENO DEBE EXPRESAR LA DIANA EN ESE AMBIENTE INTRACELULAR. TECNICAMENTE, Y DE RELEVANCIA EN PATOGENOS BACTERIANOS INTRACELULARES, LA MAYORIA DE LOS CRIBADOS DE FARMACOS REALIZADOS POR COMPAÑIAS FARMACEUTICAS UTILIZAN MEDIOS DE LABORATORIO ARTIFICIALES, DESCUIDANDO ASI LA NECESIDAD DE PRIMERO IDENTIFICAR Y ATACAR SELECTIVAMENTE UNA "DIANA INTRACELULAR". NUESTROS ESTUDIOS EN EL PATOGENO INTRACELULAR SALMONELLA ENTERICA MUESTRAN QUE UNA VEZ DENTRO DE LA CELULA HUESPED, LA BACTERIA EXPRESA DOS PROTEINAS DE UNION A LA PENICILINA (PBP) QUE NO PRODUCE EN SU CRECIMIENTO EN MEDIOS DE LABORATORIO ESTANDAR. ESTAS PBPS, DENOMINADAS PBP2SAL Y PBP3SAL, PODRIAN POR TANTO UTILIZARSE SELECTIVAMENTE COMO DIANAS INTRACELULARES. SALMONELLA UTILIZA PBP2SAL Y PBP3SAL PARA REEMPLAZAR PBP2 Y PBP3, ESTAS DOS ULTIMAS LAS DIANAS PARA LAS CUALES LOS ANTIBIOTICOS BETA-LACTAMICOS SE DESARROLLARON HISTORICAMENTE COMO FARMACOS CON ACCION BACTERIOLITICA. SORPRENDENTEMENTE, PBP2SAL Y PBP3SAL EXHIBEN BAJA AFINIDAD POR LOS BETA-LACTAMICOS UTILIZADOS EN CLINICA. ESTA EVIDENCIA PODRIA EXPLICAR EL POR QUE LAS INFECCIONES INTRACELULARES POR SALMONELLA SON DIFICILES DE ERRADICAR Y DERIVAN EN ALTAS TASAS DE RECAIDA. BASANDONOS EN LAS DUPLICIDADES DE ESTAS PBPS EN SALMONELLA, CONSTRUIMOS CEPAS CARENTES DE PBP2SAL/PBP3SAL O PBP2/PBP3. ESTAS CEPAS SE UTILIZAN ACTUALMENTE EN METODOS DE CRIBADO QUE HEMOS DISEÑADO PARA IDENTIFICAR FARMACOS DIRIGIDOS A "PBPS INTRACELULARES" Y QUE ESTAN PROTEGIDOS POR CSIC-UAM BAJO LA PATENTE INTERNACIONAL PCT/EP2021/051070. LA ROBUSTEZ DE NUESTRO CRIBADO SE DEMOSTRO YA CON LA PRIMERA BIBLIOTECA PROBADA, ~ 1.200 MEDICAMENTOS, Y QUE IDENTIFICO UN COMPUESTO, INTRA-C001, CON ALTA AFINIDAD POR PBP3SAL. LA PROPUESTA INTRASELECT SE SUSTENTA EN ESTE NUEVO CONOCIMIENTO PARA ALCANZAR OBJETIVOS QUE DEMUESTREN, COMO PRUEBA DE PRINCIPIO, QUE LAS INFECCIONES INTRACELULARES PUEDEN SER ERRADICADAS. INTRASELECT ESTABLECE CUATRO OBJETIVOS: I) IDENTIFICAR NUEVAS MOLECULAS CON ALTA AFINIDAD POR PBP2SAL O PBP3SAL; II) SINTETIZAR DERIVADOS CON MAYOR POTENCIA Y AFINIDAD POR PBPS INTRACELULARES; III) VALIDAR CANDIDATOS EN MODELOS DE INFECCION IN VITRO E IN VIVO EN LOS QUE SALMONELLA ES INTRACELULAR; E, IV) IMPLEMENTAR ESTOS AVANCES EN LA GENERACION DE UNA NUEVA EBT LLAMADA INTRABIOTICS, PARA LA QUE YA HEMOS INICIADO CONTACTOS. LAS ACTIVIDADES DE INTRASELECT REFORZARAN NUESTRO OBJETIVO DE ATACAR SELECTIVAMENTE PATOGENOS BACTERIANOS SOLO CUANDO HABITAN SU NICHO INTRACELULAR, UN CONCEPTO NOVEDOSO Y, A NUESTRO ENTENDER, SIN PRECEDENTES EN LA INDUSTRIA FARMACEUTICA. ESTA TERAPIA SERA ADEMAS PRIMORDIAL PARA PREVENIR EFECTOS SECUNDARIOS YA QUE SE ATACAN DIANAS NO EXPRESADAS POR EL PATOGENO CUANDO ES EXTRACELULAR O POR NUESTRA MICROBIOTA, LA CUAL CARECE DE GENES QUE CODIFIQUEN ESTAS PBPS. ALMONELLA\INTRABIOTICO\PROTEINA FIJADORA DE PENICILINA (PBP)\ANTIMICROBIANO\INTRACELULAR

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