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PID2021-122201OB-C22

Financiado

DESARROLLO DE INNOVADORES MODELOS DE ENFERMEDADES PRIONICAS Y ESTUDIO DE LA PATO...

DESARROLLO DE INNOVADORES MODELOS DE ENFERMEDADES PRIONICAS Y ESTUDIO DE LA PATOBIOLOGIA DE PRIONES SINTETICOS EN RATONES TRANSGENICOS Y HOSPEDADORES POCO COMUNES. TRAS LA EVALUACION IN VITRO DE LA CAPACIDAD DE MALPLEGAMIENTO DE UN AMPLIO PANEL DE PROTEINAS DEL PRION (N=58) DE DISTINTAS ESPECIES DE MAMIFEROS NO ESTUDIADAS HASTA LA FECHA EN RELACION A SU SUSCEPTIBILIDAD, SE SELECCIONARAN AQUE... ver más

01/01/2021

INSTITUT DE RECERC...

97K€

Presupuesto del proyecto: 97K€

Líder del proyecto

INSTITUT DE RECERCA I TECNOLOGIA AGROALIMENTA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 4-5 | 520K€

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2021-01-01

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Participantes

INSTITUT DE RECERCA I TECNOL...

Lider

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Líder del proyecto

INSTITUT DE RECERCA I TECNOLOGIA AGROALIMENTA...

TRL 4-5 | 520K€

Presupuesto del proyecto 97K€

Descripción del proyecto TRAS LA EVALUACION IN VITRO DE LA CAPACIDAD DE MALPLEGAMIENTO DE UN AMPLIO PANEL DE PROTEINAS DEL PRION (N=58) DE DISTINTAS ESPECIES DE MAMIFEROS NO ESTUDIADAS HASTA LA FECHA EN RELACION A SU SUSCEPTIBILIDAD, SE SELECCIONARAN AQUELLAS QUE REUNAN LAS CARACTERISTICAS PARA SER CONSIDERADAS PRIONES BONA FIDE, CON EL FIN DE DETERMINAR SUS PROPIEDADES PATOBIOLOGICAS MEDIANTE EL USO DE DISTINTOS BIOENSAYOS. MEDIANTE LA VALIDACION DE LOS RESULTADOS OBTENIDOS IN VITRO, EL OBJETIVO ULTIMO SERA EXTRAER DE LA DIVERSIDAD DE PROTEINAS DEL PRION PRESENTE EN LA NATURALEZA EL CONOCIMIENTO QUE NOS PERMITA DISEÑAR UN MODELO ANIMAL DE SUSCEPTIBILIDAD MEJORADA, ASI COMO UN MODELO ANIMAL COMPLETAMENTE RESISTENTE QUE EXPRESE UNA PROTEINA DOMINANTE NEGATIVA.PARA EL ESTUDIO DE DETERMINADAS PROTEINAS MALPLEGADAS GENERADAS IN VITRO SE ABORDARA EL USO DE HOSPEDADORES HOMOLOGOS (CON LA SECUENCIA PRNP COINCIDENTE CON LA QUE SE HA MALPLEGADO IN VITRO). EN PARTICULAR, SE PROPONE LA UTILIZACION DE LA ZARIGUEYA (MONODELPHIS DOMESTICA), EL JERBO (MERIONES UNGUICULATUS) Y UN MODELO DE RATON QUE EXPRESA LA PROTEINA DEL PRION DE PERRO, COMO MODELOS POCO COMUNES EN LOS LABORATORIOS Y QUE SERVIRAN PARA DEMOSTRAR QUE LOS NUEVOS AGENTES POTENCIALMENTE PATOGENICOS GENERADOS IN VITRO SON PRIONES BONA FIDE.CON EL FIN DE ESTUDIAR LA CAPACIDAD INFECCIOSA DEL RESTO DE PROTEINAS MALPLEGADAS Y SUS CARACTERISTICAS PATOBIOLOGICAS, UNA SELECCION DE ESTAS SE EVALUARA EN UN MODELO DE RATON TRANSGENICO ALTAMENTE SUSCEPTIBLE A LA MAYORIA DE LOS PRIONES CONOCIDOS (TGVOLE).LA CAPACIDAD ZOONOTICA DE ESTOS NUEVOS PRIONES SINTETICOS SE DETERMINARA MEDIANTE UN BIOENSAYO EN EL QUE SE UTILIZARAN DOS MODELOS TRANSGENICOS QUE EXPRESAN DOS VARIANTES POLIMORFICAS (M129 Y V129) DE LA PRP HUMANA. ESTE ESTUDIO SE LIMITARA A AQUELLOS PRIONES RECOMBINANTES QUE DEMUESTREN UNA SIGNIFICATIVA CAPACIDAD PARA MALPLEGAR LA PRP HUMANA IN VITRO.UNA VEZ VALIDADAS IN VIVO, LAS CONCLUSIONES EXTRAIDAS DEL TRABAJO PREVIO IN VITRO, SE APLICARA EL CONOCIMIENTO ADQUIRIDO AL DISEÑO DE NUEVAS PROTEINAS DEL PRION CON CARACTERISTICAS ESPECIFICAS. MEDIANTE TECNOLOGIA CRISPR-CAS9 SE GENERARAN DOS MODELOS QUE EXPRESEN PROTEINAS DEL PRION CON NUEVAS FUNCIONALIDADES. UNA DE ELLAS RECOGERA LOS ELEMENTOS DE LA SECUENCIA QUE CONFIERAN MAYOR CAPACIDAD DE MALPLEGAMIENTO PARA GENERAR UN NUEVO MODELO TRANSGENICO DE SUSCEPTIBILIDAD INCREMENTADA A LAS ENFERMEDADES PRIONICAS. POSTERIORMENTE, SE EVALUARA LA SUSCEPTIBILIDAD DEL MODELO HIPERSENSIBLE CON UN PANEL DE ASILADOS PRIONICOS HUMANOS Y ANIMALES PARA SU FUTURO USO EN ENSAYOS PRECLINICOS DE COMPUESTOS CON POTENCIAL ACTIVIDAD ANTI-PRIONICA. LA OTRA, POR EL CONTRARIO, RECOGERA LOS CAMBIOS QUE INDUZCAN UNA MAYOR RESISTENCIA AL MALPLEGAMIENTO, PARA GENERAR UN MODELO RESISTENTE A LA INFECCION POR PRIONES. COMO PRUEBA DE CONCEPTO DE QUE UNA PROTEINA RESISTENTE AL MALPLEGAMIENTO Y CON ACTIVIDAD DOMINANTE NEGATIVA INTRODUCIDA MEDIANTE TERAPIA GENICA, PODRIA RESULTAR EN UN TRATAMIENTO FACTIBLE FRENTE A LAS ENFERMEDADES PRIONICAS, SE EVALUARA LA CAPACIDAD DEL NUEVO MODELO A RESISTIR A LA INFECCION CON MULTIPLES AISLADOS Y DE INHIBIR LA PROPAGACION DE PRIONES AL CO-EXPRESARSE CON SU HOMOLOGO SUSCEPTIBLE. NCEFALOPATIAS ESPONGIFORMES TRANSMISIBL\MODELADO IN VIVO\TRANSGENICO\MODELADO IN VITRO\NEURODEGENERACION\PRION

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