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PID2020-120243RB-I00

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DESARROLLO DE AGENTES ANTICANCERIGENOS BASADO EN LA ESTRUCTURA UTILIZANDO PEPTID...

DESARROLLO DE AGENTES ANTICANCERIGENOS BASADO EN LA ESTRUCTURA UTILIZANDO PEPTIDOS DE INTERFERENCIA CONTRA FACTORES DE ENSAMBLAJE DE LA SINTESIS RIBOSOMAL LOS RIBOSOMAS LLEVAN A CABO LA SINTESIS PROTEICA EN TODAS LAS CELULAS DE LA NATURALEZA. LA BIOGENESIS DEL RIBOSOMA (BIRI) ES EL PROCESO DE FABRICACION DE RIBOSOMAS NECESARIOS PARA LA SINTESIS DE PROTEINAS. ES UN PROCESO CONSERVADO... ver más

01/01/2020

CSIC

169K€

Presupuesto del proyecto: 169K€

Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2020-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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CSIC

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Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

Presupuesto del proyecto 169K€

Descripción del proyecto LOS RIBOSOMAS LLEVAN A CABO LA SINTESIS PROTEICA EN TODAS LAS CELULAS DE LA NATURALEZA. LA BIOGENESIS DEL RIBOSOMA (BIRI) ES EL PROCESO DE FABRICACION DE RIBOSOMAS NECESARIOS PARA LA SINTESIS DE PROTEINAS. ES UN PROCESO CONSERVADO, MUY REGULADO Y ENERGETICAMENTE EXIGENTE. EL AUMENTO DE BIRI ES IMPORTANTE PARA LA TRANSFORMACION CELULAR Y SE MARCA UNA TENDENCIA GENERAL EN CELULAS CANCEROSAS. SE HA PROPUESTO QUE LAS CELULAS TUMORALES SON ADICTAS AL AUMENTO DE LA PRODUCCION DE RIBOSOMAS YA QUE LA INHIBICION ES GENERALMENTE CITOTOXICA EN CELULAS PROLIFERANTES. TODAVIA NO SE ENTIENDEN MUCHOS ASPECTOS DE ESTE PROCESO, PERO SE SABE QUE UN GRAN NUMERO DE PEQUEÑAS RIBONUCLEOPROTEINAS Y FACTORES DE ENSAMBLAJE, QUE NO FORMAN PARTE DEL RIBOSOMA FINAL, PROCESAN EL ARN PRECURSOR Y PERMITEN LA INCORPORACION DE PROTEINAS PARA PRODUCIR RIBOSOMAS MADUROS. MAS DE 200 DE ESTOS FACTORES EJERCEN SU ACCION ESTABLECIENDO INTERACCIONES ARN-PROTEINA Y PROTEINA-PROTEINA DE MANERA CONCERTADA.LA TRANSCRIPCION DE ARN RIBOSOMICOS PRECURSORES MEDIANTE LA ARN POL I, INICIA EL PROCESO BAJO EL CONTROL TANTO DE GENES SUPRESORES DE TUMORES COMO DE ONCOGENES. MYC Y PTEN ACTUAN COMO REGULADORES MAESTROS, MIENTRAS QUE SUPRESORES DE TUMORES COMO P53 SUPRIMEN LA BIRI. SU ALTERACION INDUCE UN PUNTO DE CONTROL QUE EVITA LA PROGRESION DEL CICLO CELULAR BLOQUEANDO LA TRANSICION G1/S. LA PROLIFERACION CELULAR PUEDE POR TANTO DETENERSE INHIBIENDO LA PRODUCCION DE RIBOSOMAS. ESTAS OBSERVACIONES, Y LA EVIDENCIA DE QUE ALGUNAS DE LAS QUIMIOTERAPIAS ACTUALES ACTUAN INHIBIENDO LA BIRI, CENTRARON LA ATENCION EN ESTE PROCESO COMO POTENCIAL DIANA TERAPEUTICA. HAY MUY POCOS EJEMPLOS DE MOLECULAS QUE LA TENGAN COMO OBJETIVO (INHIBIDORES DE POL I), PRINCIPALMENTE PORQUE ESTA ORQUESTADA POR UNA AMPLIA GAMA DE INTERACCIONES MACROMOLECULARES COORDINADAS SECUENCIALMENTE, Y LAS INTERACCIONES PROTEINA-PROTEINA SON TRADICIONALMENTE DIFICILES DE ATACAR CON MOLECULAS PEQUEÑAS.LA PROPUESTA SE CENTRA EN EL DISEÑO DE PEPTIDOS DE INTERFERENCIA BASADO EN LA ESTRUCTURA DIRIGIDOS CONTRA INTERACCIONES CLAVE PROTEINA-PROTEINA DE FACTORES DE ENSAMBLAJE, CON EL FIN DE PERJUDICAR LA SINTESIS DEL RIBOSOMA, Y ABRIR UNA NUEVA Y AMPLIA VENTANA TERAPEUTICA CONTRA EL CANCER. HEMOS UTILIZADO DOS ENFOQUES DIFERENTES PARA ENTREGAR EL CARGO: GENERANDO PEPTIDOS QUE PENETRAN EN LA CELULA, Y UTILIZANDO NANOPARTICULAS. RESOLVIMOS LA ESTRUCTURA DEL COMPLEJO ERB1/YTM1 (BOP1/WDR12 EN MAMIFERO) MOSTRANDO QUE DOMINIOS SOSTIENEN EL COMPLEJO. TAMBIEN DEMOSTRAMOS QUE ESTA INTERFAZ, MUY CONSERVADA PODIA SER ATACADA CON EL FIN DE OBSTACULIZAR LA PROLIFERACION CELULAR EN CELULAS DE LEVADURA Y HUMANAS. UN ANALISIS DE LA SUPERFICIE DE INTERACCION PERMITIO UN DISEÑO DE DOS PEPTIDOS DE INTERFERENCIA PENETRANTES, DEMOSTRANDO QUE UTILIZAR LAS INTERACCIONES ESPECIFICAS ENTRE PROTEINAS EN LA BIOGENESIS DEL RIBOSOMA COMO DIANA PUEDEN SER UN ENFOQUE TERAPEUTICO PROMETEDOR. QUEREMOS MEJORAR LOS PEPTIDOS, EVALUAR LA RESPUESTA EN DIFERENTES LINEAS CELULARES Y ESTUDIAR SUS POSIBLES SINERGIAS CON AGENTES QUIMIOTERAPEUTICOS. TAMBIEN NOS GUSTARIA INSPECCIONAR OTRAS INTERACCIONES PROTEINA-PROTEINA EN LA VIA DE SINTESIS DEL RIBOSOMA PARA APLICAR UN ENFOQUE SIMILAR. LOS PEPTIDOS YA DISPONIBLES Y DE NUEVA GENERACION SERAN PROBADOS POR SU POTENCIAL ANTITUMORAL EN DIFERENTES LINEAS CELULARES E IN VIVO UTILIZANDO MODELOS DE XENOINJERTOS EN RATONES INMUNODEFICIENTES. LOS MEJORES CANDIDATOS SERAN PATENTADOS COMO NUEVAS HERRAMIENTAS CONTRA EL CANCER. IOLOGIA ESTRUCTURAL\ANTITUMORALES\DISEÑO DE PEPTIDOS

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