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SAF2014-59474-R

Financiado

CONTRIBUCIONES RELATIVAS DE LOS RECEPTORES DE GLUCOCORTICOIDES Y MINERALOCORTICO...

CONTRIBUCIONES RELATIVAS DE LOS RECEPTORES DE GLUCOCORTICOIDES Y MINERALOCORTICOIDES EN LA BIOLOGIA CUTANEA EL AMPLIO USO DE LOS ANALOGOS DE GLUCOCORTICOIDES (GCS) EN CLINICA SE JUSTIFICA POR SU EFICACIA ANTI-INFLAMATORIA, ACTUANDO A TRAVES DE MECANISMOS QUE INCLUYEN LA UNION DIRECTA DEL RECEPTOR DE GCS (GR) ACTIVADO POR LIGANDO A ELEME... ver más

01/01/2014

CSIC

230K€

Presupuesto del proyecto: 230K€

Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2014-01-01

0% 100%

Participantes

CSIC

Lider

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Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA...

TRL 2-3 | 552M€

Presupuesto del proyecto 230K€

Descripción del proyecto EL AMPLIO USO DE LOS ANALOGOS DE GLUCOCORTICOIDES (GCS) EN CLINICA SE JUSTIFICA POR SU EFICACIA ANTI-INFLAMATORIA, ACTUANDO A TRAVES DE MECANISMOS QUE INCLUYEN LA UNION DIRECTA DEL RECEPTOR DE GCS (GR) ACTIVADO POR LIGANDO A ELEMENTOS DE RESPUESTA A GLUCOCORTICOIDES (GRE) EN LOS GENES DIANA, ASI COMO LA INTERFERENCIA ENTRE GR Y FACTORES DE TRANSCRIPCION (TFS) PRO-INFLAMATORIOS MEDIANTE INTERACCIONES PROTEINA-PROTEINA, SIN EMBARGO, LA FALTA DE SELECTIVIDAD DE LOS GCS Y SU USO PROLONGADO ORIGINA EFECTOS SECUNDARIOS ADVERSOS QUE INCLUYEN LA ATROFIA CUTANEA, RETRASO EN LA CICATRIZACION DE HERIDAS Y DERMATITIS, LOS GCS SON LOS COMPUESTOS MAS PRESCRITOS PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES CUTANEAS INFLAMATORIAS TAN PREVALENTES COMO LA DERMATITIS ATOPICA (AD) Y LA PSORIASIS, ACTUANDO EN CELULAS INMUNES Y QUERATINOCITOS; LOS DEFECTOS EN EL DESARROLLO EPIDERMICO SUBYACEN ESTAS PATOLOGIAS, DADO QUE LOS QUERATINOCITOS CONSTITUYEN EL 90% DE LA EPIDERMIS, ES IMPORTANTE ANALIZAR LOS MECANISMOS DE ACCION DE GR Y SU INTERACCION CON OTROS TFS ESPECIFICOS DE TIPO CELULAR, GR Y KRUPPEL-LIKE FACTOR 4 (KLF4) DESEMPEÑAN UN PAPEL CRITICO EN LA FUNCION DE BARRERA CUTANEA REGULANDO GENES DE DESARROLLO EPIDERMICO Y NUESTROS DATOS INDICAN UNA CO-LOCALIZACION DE LOS MOTIVOS DE UNION PARA GR Y KLF4 EN GENES REGULADOS POR GR EN QUERATINOCITOS, POR OTRO LADO, VARIAS EVIDENCIAS APOYAN UNA FUNCION TERAPEUTICA DEL GEN DIANA DE GCS GILZ EN MODELOS ANIMALES DE ENFERMEDADES INFLAMATORIAS, AUNQUE SE DESCONOCE SU ACCION EN PATOLOGIAS CUTANEAS, NUESTRO GRUPO HA DEMOSTRADO QUE LA PERDIDA DE GR ESPECIFICA DE EPIDERMIS (GR EPIDERMAL KNOCK OUT O RATONES GREKO) ORIGINA DEFECTOS SEVEROS EN EL DESARROLLO DE LA BARRERA EPIDERMICA, CON INFLAMACION CUTANEA Y CAMBIOS EN LA EXPRESION GENICA, QUE EN CONJUNTO SE ASEMEJAN A LA SINTOMATOLOGIA DE AD Y PSORIASIS, LOS DEFECTOS DE LOS RATONES GREKO DESAPARECEN ESPONTANEAMENTE TRAS EL NACIMIENTO, Y EN LA EDAD ADULTA PRESENTAN UNA BARRERA CUTANEA RELATIVAMENTE NORMAL, SIN QUE ENTENDAMOS LOS MECANISMOS QUE MEDIAN LA RESOLUCION DE LA ENFERMEDAD, ADEMAS, PARA EVALUAR LA FUNCION DEL RECEPTOR DE MINERALOCORTICOIDES (MR) COMO RECEPTOR DE ALTA AFINIDAD DE LOS GCS Y REGULADOR TRANSCRIPCIONAL (SOLO O COMBINADO CON GR) EN QUERATINOCITOS, GENERAMOS RECIENTEMENTE RATONES CON INACTIVACION ESPECIFICA DE MR EN EPIDERMIS (RATONES MREKO), NUESTROS DATOS SUGIEREN QUE MR ES PRESCINDIBLE PARA EL DESARROLLO EPIDERMICO EMBRIONARIO PERO JUEGA UN PAPEL EN LA HOMEOSTASIS DE PIEL ADULTA; DESCONOCEMOS AUN LA POSIBLE CONTRIBUCION DE MR EN LAS ACCIONES DE LOS GCS EN PIEL, ADEMAS, LA SINTESIS EXTRA-ADRENAL DE GCS EN PIEL PODRIA JUGAR UN PAPEL EN LA PATOGENESIS DE LAS ENFERMEDADES CUTANEAS Y EN LAS RESPUESTAS INDIVIDUALES A TRATAMIENTOS CON GCS,MEDIANTE EL USO DE MODELOS ANIMALES Y CELULARES COMBINADOS CON TRANSCRIPTOMICA PROPONEMOS COMO OBJECTIVOS ESPECIFICOS: 1) ANALIZAR LAS ACCIONES COORDINADAS DE GR Y KLF4 EN LA REGULACION TRANSCRIPCIONAL EN QUERATINOCITOS, Y SU IMPACTO EN DIFERENCIACION E INFLAMACION; 2) INVESTIGAR LA CONTRIBUCION LOCAL VS SISTEMICA DE LOS GCS EN LA FUNCION DE GR EN INFLAMACION CUTANEA Y EVALUAR EL USO DE PEPTIDOS GILZ COMO ESTRATEGIA PARA OPTIMIZAR LOS TRATAMIENTOS CON GCS EN RATONES CON PSORIASIS INDUCIDA EXPERIMENTALMENTE; 3) EVALUAR LOS MECANISMOS MOLECULARES QUE SUBYACEN LA CONTRIBUCION RELATIVA DE GR Y MR EN LA HOMEOSTASIS CUTANEA, Y GENERAR Y CARACTERIZAR RATONES DOBLES KNOCK-OUT PARA GR Y MR ESPECIFICOS DE QUERATINOCITOS (GREKO/MREKO) GLUCOCORTICOIDES\MINERALOCORTICOIDES\RECEPTORES HORMONALES\PIEL\INFLAMACIÓN\SEÑALIZACIÓN\ACCIONES TERAPÉUTICAS

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