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SAF2017-88046-R

Financiado

MECANISMOS QUE MEDIAN LAS ACCIONES TERAPEUTICAS Y ADVERSAS DE LOS GLUCOCORTICOID...

MECANISMOS QUE MEDIAN LAS ACCIONES TERAPEUTICAS Y ADVERSAS DE LOS GLUCOCORTICOIDES EN LA PIEL: FUNCION DE LOS RECEPTORES DE GLUCOCORTICOIDES Y MINERALOCORTICOIDES LOS ANALOGOS DE LOS GLUCOCORTICOIDES (GCS) SON LOS COMPUESTOS MAS PRESCRITOS Y EFECTIVOS EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES INFLAMATORIAS Y AUTOINMUNES AUNQUE SU USO TERAPEUTICO ESTA LIMITADO POR EFECTOS ADVERSOS ASOCIADOS A TRATAM... ver más

01/01/2017

CSIC

163K€

Presupuesto del proyecto: 163K€

Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2017-01-01

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Participantes

CSIC

Lider

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Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA...

TRL 2-3 | 552M€

Presupuesto del proyecto 163K€

Descripción del proyecto LOS ANALOGOS DE LOS GLUCOCORTICOIDES (GCS) SON LOS COMPUESTOS MAS PRESCRITOS Y EFECTIVOS EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES INFLAMATORIAS Y AUTOINMUNES AUNQUE SU USO TERAPEUTICO ESTA LIMITADO POR EFECTOS ADVERSOS ASOCIADOS A TRATAMIENTOS PROLONGADOS Y/O ALTAS DOSIS DE GCS, INCLUYENDO DIABETES, OSTEOPOROSIS, HIPERTENSION, Y ALTERACIONES CUTANEAS, LOS DEFECTOS EN PIEL INCLUYEN ADELGAZAMIENTO EPIDERMICO Y ATROFIA DERMICA, FRAGILIDAD Y MAGULLADURAS, RETRASO EN LA CICATRIZACION DE HERIDAS, Y MAYOR RIESGO DE INFECCIONES, LAS ALTERACIONES CAUSADAS POR DOSIS FARMACOLOGICAS DE GCS SON SIMILARES A LAS PRODUCIDAS POR EXCESO ENDOGENO DE GCS EN POBLACION ENVEJECIDA Y EN DIVERSAS PATOLOGIAS ENDOCRINAS, LOS GCS ACTIVAN DOS RECEPTORES MUY RELACIONADOS ESTRUCTURAL Y FUNCIONALMENTE, EL RECEPTOR DE GCS (GR) Y EL RECEPTOR DE MINERALOCORTICOIDES (MR), QUE ACTUAN COMO FACTORES DE TRANSCRIPCION DEPENDIENTES DE LIGANDO RECONOCIENDO ELEMENTOS DE RESPUESTA HORMONAL IDENTICOS, NUESTRO GRUPO HA CONTRIBUIDO SUSTANCIALMENTE A ELUCIDAR LOS MECANISMOS DE ACCION DE LOS GCS EN LA FISIOPATOLOGIA DE LA PIEL GENERANDO Y CARACTERIZANDO RATONES CON INACTIVACION ESPECIFICA EN EPIDERMIS DE GR (GREKO), MR (MREKO), O AMBOS (DOUBLEEKO, DKO; SAF2014-59474-R), NUESTROS DATOS RECIENTES MUESTRAN QUE LAS ACCIONES COMBINADAS DE GR Y MR EPIDERMICOS SON INDISPENSABLES PARA EL DESARROLLO CUTANEO NORMAL Y QUE AMBOS RECEPTORES CONTROLAN COORDINADAMENTE LA INFLAMACION EN PIEL EN LA EDAD PERINATAL, EN LA EDAD ADULTA, LOS RATONES GREKO Y MREKO PRESENTAN MAYOR SUSCEPTIBILIDAD A LA INFLAMACION CUTANEA QUE LOS CONTROLES, DATOS PREVIOS APOYAN UN PAPEL DE LOS GCS EN ENVEJECIMIENTO CUTANEO ASI COMO UN PAPEL DE NRF2 EN LOS EFECTOS SECUNDARIOS ASOCIADOS AL EXCESO DE GCS, SIN EMBARGO, SE DESCONOCE SI GR Y MR ACTUAN DE FORMA COORDINADA PARA COMBATIR LA INFLAMACION CUTANEA EN ADULTOS, SU CONTRIBUCION RELATIVA A LOS DEFECTOS ASOCIADOS AL ENVEJECIMIENTO CUTANEO, Y LOS MECANISMOS IMPLICADOS, ADEMAS, PARA OPTIMIZAR LAS TERAPIAS BASADAS EN GCS, ES CRUCIAL DESCIFRAR COMO GR Y MR EPIDERMICOS MODULAN LA RESPUESTA CUTANEA A GCS, EN PARTICULAR EL CROSS-TALK ENTRE QUERATINOCITOS Y CELULAS INMUNES, TANTO EL EXCESO COMO LA SEÑALIZACION DEFICIENTE POR GCS CAUSAN PATOLOGIAS Y PUEDEN MANIFESTARSE COMO INSENSIBILIDAD A GCS EN DIVERSOS TEJIDOS, LOS PACIENTES CON RESISTENCIA PRIMARIA GENERALIZADA A GCS (PGCR) TIENEN MUTACIONES EN NR3C1/GR Y NIVELES SISTEMICOS ELEVADOS DE CORTISOL, SE DESCONOCEN LAS IMPLICACIONES DE ESTOS DEFECTOS EN LA HOMEOSTASIS DE LA PIEL Y LOS MECANISMOS ESPECIFICOS DE TEJIDO RESPONSABLES DE LA RESISTENCIA A GCS EN ESTOS PACIENTES, LOS MODELOS ANIMALES Y CELULARES PREVIAMENTE GENERADOS SON CLAVE PARA ABORDAR LOS OBJETIVOS DE ESTA PROPUESTA DIRIGIDA A: 1) EVALUAR LA RESPUESTA DE RATONES DKO A INFLAMACION Y LA INTEGRIDAD Y FUNCION CUTANEAS EN RATONES FISIOLOGICAMENTE ENVEJECIDOS, ANALIZANDO EL PAPEL DE NF-KB, MAPK/AP-1, Y NRF2; 2) IDENTIFICAR EL PERFIL TRANSCRIPTOMICO DE LA RESPUESTA CUTANEA A GCS EN RATONES DKO (RESPECTO A KO INDIVIDUALES Y CONTROLES) UTILIZANDO RNA-SEQ, REALIZANDO UN ANALISIS INTEGRADO DE LOS DATOS Y VALIDACIONES FUNCIONALES; 3) EVALUAR LAS CONSECUENCIAS DE DISTINTOS GRADOS DE PERDIDA DE FUNCION DE GR EN QUERATINOCITOS HUMANOS GENERANDO TRANSFECTANTES ESTABLES QUE PORTEN MUTACIONES HGR MISSENSE Y NONSENSE DESCRITAS EN PACIENTES PGCR MEDIANTE ENSAYOS FUNCIONALES, ANALIZANDO MECANISMOS DE RESISTENCIA, Y SU IMPLICACION EN HOMEOSTASIS CUTANEA MEDIANTE RECONSTITUCION IN VITRO 3D DE LA PIEL RECEPTORES HORMONALES\GLUCOCORTICOIDES\MINERALOCORTICOIDES\PIEL\QUERATINOCITOS\SEÑALIZACIÓN\INFLAMACIÓN\ENVEJECIMIENTO

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