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PID2020-114652RB-I00

Financiado

SEÑALIZACION MEDIADA POR LOS RECEPTORES DE CORTICOSTEROIDES: ACCIONES ESPECIFICA...

SEÑALIZACION MEDIADA POR LOS RECEPTORES DE CORTICOSTEROIDES: ACCIONES ESPECIFICAS EN QUERATINOCITOS E INTERACCION CON EL SISTEMA CUTANEO INMUNE LAS HORMONAS GLUCOCORTICOIDES (GCS) JUEGAN UN PAPEL CLAVE EN LA HOMEOSTASIS EN MAMIFEROS Y EN SU ADAPTACION A ESTRES. LOS GCS SINTETICOS CONSTITUYEN EL TRATAMIENTO MAS EFICAZ PARA DIVERSAS ENFERMEDADES INFLAMATORIAS, INCLUYENDO LA... ver más

01/01/2020

CSIC

169K€

Presupuesto del proyecto: 169K€

Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2020-01-01

0% 100%

Participantes

CSIC

Lider

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Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA...

TRL 2-3 | 552M€

Presupuesto del proyecto 169K€

Descripción del proyecto LAS HORMONAS GLUCOCORTICOIDES (GCS) JUEGAN UN PAPEL CLAVE EN LA HOMEOSTASIS EN MAMIFEROS Y EN SU ADAPTACION A ESTRES. LOS GCS SINTETICOS CONSTITUYEN EL TRATAMIENTO MAS EFICAZ PARA DIVERSAS ENFERMEDADES INFLAMATORIAS, INCLUYENDO LAS PATOLOGIAS CUTANEAS; SIN EMBARGO, DADO QUE TODOS LOS TIPOS CELULARES SON SENSIBLES A LA ACCION DE LOS GCS, LOS EFECTOS NOCIVOS SECUNDARIOS SON FRECUENTES. LOS GCS ACTUAN MEDIANTE UN SISTEMA DUAL FORMADO POR LOS RECEPTORES DE GCS (GR/NR3C1) Y MINERALOCORTICOIDES (MR/NR3C2), QUE FUNCIONAN COMO FACTORES DE TRANSCRIPCION DEPENDIENTES DE LIGANDO. EN EL MARCO DE PROYECTOS ANTERIORES, NUESTRO GRUPO HA ABORDADO ESTUDIOS FUNCIONALES DE LOS RECEPTORES ENDOGENOS DE CORTICOSTEROIDES EN LA HOMEOSTASIS DE LA PIEL GENERANDO MODELOS ANIMALES Y CELULARES CON INACTIVACION ESPECIFICA EN EPIDERMIS DE GR, MR, O AMBOS, DEMOSTRANDO QUE AMBOS RECEPTORES TIENEN ROLES ESENCIALES EN EL DESARROLLO, ENVEJECIMIENTO, Y HOMEOSTASIS CUTANEA MEDIANTE FUNCIONES NO SUPERPUESTAS (SEVILLA ET AL., 2018A). ESTA PROPUESTA CONSTITUYE LA CONTINUACION Y EXTENSION LOGICA DE PROYECTOS ANTERIORES, Y ABORDA NUEVOS OBJETIVOS MEDIANTE APROXIMACIONES IN VITRO E IN VIVO. DURANTE EL PROYECTO SAF2017-88046-R, HEMOS DESCRITO QUE EN LA RESPUESTA TRANSCRIPCIONAL A GCS TOPICOS, GR EPIDERMICO ES IMPRESCINDIBLE PERO MR EPIDERMICO MODULA LA EXPRESION GENICA, AFECTANDO LA ESPECIFICIDAD Y MAGNITUD DE LA RESPUESTA EN TODO EL TEJIDO (SEVILLA ET AL., 2020). SIN EMBARGO, DESCONOCEMOS LOS MECANISMOS EXACTOS POR LOS QUE GR Y MR REGULAN LA TRANSCRIPCION EN RESPUESTA A GCS ESPECIFICAMENTE EN QUERATINOCITOS. UTILIZANDO QUERATINOCITOS INMORTALIZADOS DE RATON, CONTROL Y DEFICIENTES EN MR (MREKO), Y APROXIMACIONES -OMICAS, PROPONEMOS UN ANALISIS INTEGRADO DE LOS PERFILES DE EXPRESSION GENICA, UNION DE GR A CROMATINA EN GENOMA COMPLETO, E IDENTIFICACION DE PROTEINAS ASOCIADAS A GR UNIDO A CROMATINA. ESTOS RESULTADOS PRETENDEN CLARIFICAR LOS MECANISMOS ESPECIFICOS DE LOS RECEPTORES Y SU FUNCION EN LAS ACCIONES TERAPEUTICAS Y NOCIVAS DE LOS GCS ENDOGENOS Y FARMACOLOGICOS; LOS RESULTADOS SERAN RELEVANTES PARA REFINAR TERAPIAS EXISTENTES (OBJETIVO 1). LOS GCS SON EL PRINCIPAL TRATAMIENTO EN LA DERMATITIS ATOPICA (AD), UNA ENFERMEDAD INFLAMATORIA CRONICA Y RECURRENTE QUE AFECTA HASTA 25% DE NIÑOS; ADEMAS, LA SEÑALIZACION DEFECTIVA DE GCS CONTRIBUYE A LA PATOGENESIS DE AD. LOS RATONES CON INACTIVACION DE GR EN EPIDERMIS (GREKO) PRESENTAN ALTERACIONES HISTOLOGICAS Y MOLECULARES AL NACIMIENTO CON DEFECTOS EN LA BARRERA EPIDERMICA, INFLAMACION CUTANEA, Y CAMBIOS EN LA EXPRESION GENICA, QUE RECAPITULA LOS SIGNOS EN PACIENTES CON AD TEMPRANA; EL FENOTIPO CUTANEO DESAPARECE POCO DESPUES MEDIANTE MECANISMOS AUN SIN DESCIFRAR (SEVILLA ET AL., 2018B).PARA ANALIZAR COMO LA SEÑALIZACION MEDIADA POR GCS EN QUERATINOCITOS Y SU INTERACCION CON EL SISTEMA CUTANEO INMUNE CONTRIBUYE A CONTROLAR LA INFLAMACION Y ATENUAR LAS LESIONES CUTANEAS EN GREKO, ANALIZAREMOS: EL MICROBIOMA CUTANEO; LA PRODUCCION LOCAL DE GCS; Y LAS INTERACCIONES ENTRE QUERATINOCITOS GR-DEFICIENTES Y CELULAS INMUNES CON GR INTACTO (OBJETIVO 2). ADEMAS, EVALUAREMOS EL IMPACTO DE LA PERDIDA DE GR EN QUERATINOCITOS HUMANOS EN CULTIVOS ORGANOTIPICOS DE PIEL, UN MODELO CON RELEVANCIA CLINICA (OBJETIVO 3). ESPERAMOS QUE LOS RESULTADOS AYUDEN A IDENTIFICAR MARCADORES ASOCIADOS CON LA SEVERIDAD Y PERSISTENCIA DE LA ENFERMEDAD DURANTE LOS BROTES, Y CONTRIBUYAN AL DISEÑO DE NUEVAS DIANAS TERAPEUTICAS EN AD PEDIATRICA. ACTOR DE TRANSCRIPCION\RATONES TRANSGENICOS\CANCER\DESARROLLO\INFLAMACION\QUERATINOCITOS\BIOLOGIA CUTANEA\CORTICOSTEROIDES\RECEPTOR HORMONAL\SEÑALIZACION CELULAR

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