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RTI2018-094599-B-I00

Financiado

COMPRENSION DE LAS CAUSAS MOLECULARES DE LA ATROFIA MUSCULAR EN DISTROFIA MIOTON...

LA DISTROFIA MIOTONICA TIPO 1 (DM1) ES UNA ENFERMEDAD POTENCIALMENTE MORTAL Y CRONICAMENTE DEBILITANTE ORIGINADA POR LA EXPANSION DE REPETICIONES CTG EN 3'-UTR DEL GEN DMPK, AUNQUE MULTISISTEMICA, LA ATROFIA Y LA DEBILIDAD MUSCUL... ver más

01/01/2018

224K€

Presupuesto del proyecto: 224K€

Líder del proyecto

UNIVERSITAT DE VALÈNCIA (ESTUDI GENERAL) No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Sin perfil tecnológico

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2018-01-01

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Participantes

Lider

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Líder del proyecto

UNIVERSITAT DE VALÈNCIA (ESTUDI GENERAL)

Sin perfil tecnológico

Presupuesto del proyecto 224K€

Descripción del proyecto LA DISTROFIA MIOTONICA TIPO 1 (DM1) ES UNA ENFERMEDAD POTENCIALMENTE MORTAL Y CRONICAMENTE DEBILITANTE ORIGINADA POR LA EXPANSION DE REPETICIONES CTG EN 3'-UTR DEL GEN DMPK, AUNQUE MULTISISTEMICA, LA ATROFIA Y LA DEBILIDAD MUSCULAR SON LAS PRINCIPALES CAUSAS DE DISCAPACIDAD, MIENTRAS QUE LA DIFICULTAD RESPIRATORIA CAUSADA POR LA DEGENERACION MUSCULAR ES LA PRINCIPAL CAUSA DE MUERTE, DM1 ES UNA ESPLICEOPATIA, ESTO ES, EL MANTENIMIENTO DE UN PATRON FETAL DE SPLICING ALTERNATIVO QUE DA LUGAR A PROTEINAS INADECUADAS PARA EL ADULTO, LA REDUCCION FUNCIONAL DE LAS PROTEINAS MUSCLEBLIND-LIKE (MBNL) POR UNION ABERRANTE A EXPANSIONES CUG, Y LA ACTIVACION DEL ANTAGONISTA DE MBNL CELF1 MEDIANTE LA SEÑALIZACION DE GSK3BETA, SON CAUSAS CONOCIDAS DE LA DESREGULACION DEL SPLICING, SIN EMBARGO, ESTOS DEFECTOS NO EXPLICAN SATISFACTORIAMENTE EL FENOMENO DE LA PERDIDA MUSCULAR Y LA INCAPACIDAD PARA REGENERAR NUEVO MUSCULO EN PACIENTES CON DM1, LA HOMEOSTASIS MUSCULAR DEPENDE DE UN FINO EQUILIBRIO ENTRE LA GENERACION MUSCULAR Y LA DEGRADACION CATABOLICA, Y VARIAS LINEAS DE EVIDENCIA SUGIEREN QUE AMBOS PROCESOS ESTAN ALTERADOS EN DM1, ANTERIORMENTE DESCUBRIMOS UN MICRORNA INFRAEXPRESADO EN MODELOS DE LA ENFERMEDAD Y BIOPSIAS DE MUSCULO ESQUELETICO HUMANO EL CUAL REPRIME GENES IMPLICADOS EN AUTOFAGIA, NUESTRA HIPOTESIS ES QUE LOS NIVELES REDUCIDOS DEL MIRNA DESREPRIMEN LA AUTOFAGIA Y UPS Y, EN ULTIMA INSTANCIA, CONDUCEN A UNA DESTRUCCION MUSCULAR EXCESIVA, EN ESTE PROYECTO PROPONEMOS UTILIZAR UN MODELO CELULAR HUMANO (FIBROBLASTOS TRANSDIFERENCIADOS EN MIOBLASTOS Y MIOTUBOS), MIOBLASTOS PRIMARIOS, BIOPSIAS DE PACIENTES Y UN MODELO MURINO, HSALR, PARA INVESTIGAR LA RELEVANCIA DE LA REDUCCION DE ESTE MICRORNA, SUS CAUSAS MOLECULARES, Y LA VALIDACION DE ESTRATEGIAS PARA REPONER NIVELES NORMALES EN RATONES HSA, EN EL OBJETIVO 1 FENOTIPAREMOS MOLECULARMENTE MIOBLASTOS HUMANOS QUE EXPRESAN NIVELES MAS ALTOS (MODELO CELULAR) O INFERIORES (CELULAS CONTROL) DEL MIRNA CON LA AYUDA DE MIMETICOS (AGOMIR) O ANTAGONISTAS, RESPECTIVAMENTE, LA CARACTERIZACION INCLUIRA EL GRADO DE ACTIVACION DE LA AUTOFAGIA Y DE LA VIA UPS, LA HISTOPATOLOGIA DM1 Y SUS MARCADORES MOLECULARES, Y LA RESPUESTA DEL TRANSCRIPTOMA A LOS NIVELES DEL MIRNA (RNA-SEQ), EN EL OBJETIVO 2 INVESTIGAREMOS TRES CAUSAS HIPOTETICAS DE LA INFRAEXPRESION DEL MIRNA CON ENFASIS EN SU BIOGENESIS Y NCRNAS REGULADORES, CONOCER LA CAUSA DE LOS NIVELES REDUCIDOS DEL MIRNA PROPOCIONARA UN ENFOQUE NUEVO PARA SU ACTIVACION ENDOGENA, ADEMAS, INVESTIGAREMOS UN MECANISMO HIPOTETICO QUE PUEDE EXPLICAR LA INCAPACIDAD DE LOS MIOBLASTOS DM1 PARA SALIR DEL CICLO CELULAR Y DIFERENCIARSE TERMINALMENTE, EN EL OBJETIVO 3 BUSCAREMOS PRUEBAS DE CONCEPTO, EN EL MODELO MURINO, DE ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS DIRIGIDAS A AUMENTAR LOS NIVELES DE EXPRESION DEL MIRNA POR SUMINISTRO EXOGENO (AGOMIR) O DE UNA MOLECULA QUE PROMUEVA SU BIOGENESIS ENDOGENA, TAMBIEN TRABAJAREMOS, EN COLABORACION CON EXPERTOS EN IMAGEN MOLECULAR, EN METODOS PARA LA CUANTIFICACION DE LA ATROFIA MUSCULAR EN EL MODELO DE RATON, EN CONJUNTO, ESTE ES UN PROYECTO ALTAMENTE TRASLACIONAL QUE TIENE COMO OBJETIVO DESCUBRIR LAS DESREGULACIONES MOLECULARES CRITICAS QUE CONDUCEN A LA ATROFIA MUSCULAR Y LA PRUEBA DE MOLECULAS ESPECIFICAS QUE LAS REVIERTAN, CONTAMOS CON EL INTERES PRELIMINAR DE EMPRESAS DE BIOTECNOLOGIA Y NUESTRA PROPIA EXPERIENCIA EN LA CREACION DE UNA EMPRESA SPIN-OFF EN EL CAMPO DE LOS OLIGONUCLEOTIDOS TERAPEUTICOS, ATROFIA MUSCULAR\DIANA TERAPÉUTICA\AUTOFAGIA\MIRNA\DISTROFIA MIOTÓNICA\ENFERMEDAD STEINERT\MUSCLEBLIND

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