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SAF2015-64500-R

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MODULACION TERAPEUTICA DE LA EXPRESION DE GENES PATOGENICOS EN DISTROFIA MIOTONICA: PRUEBA DE CONCEPTO LA DISTROFIA MIOTONICA TIPO 1 (DM1) SE DEBE A UNA EXPANSION DEL TRIPLETE CTG EN 3-UTR DEL GEN DMPK, ES UNA ENFERMEDAD MULTISISTEMICA CON MANIFESTACIONES PATOLOGICAS EN MUSCULO ESQUELETICO (MIOTONIA, DEGENERACION Y DEBILIDAD MUSCUL... ver más

01/01/2015

175K€

Presupuesto del proyecto: 175K€

Líder del proyecto

UNIVERSITAT DE VALÈNCIA (ESTUDI GENERAL) No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Sin perfil tecnológico

Fecha límite participación Sin fecha límite de participación.

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2015-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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Líder del proyecto

UNIVERSITAT DE VALÈNCIA (ESTUDI GENERAL) No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Sin perfil tecnológico

Presupuesto del proyecto 175K€

Fecha límite de participación Sin fecha límite de participación.

Descripción del proyecto LA DISTROFIA MIOTONICA TIPO 1 (DM1) SE DEBE A UNA EXPANSION DEL TRIPLETE CTG EN 3-UTR DEL GEN DMPK, ES UNA ENFERMEDAD MULTISISTEMICA CON MANIFESTACIONES PATOLOGICAS EN MUSCULO ESQUELETICO (MIOTONIA, DEGENERACION Y DEBILIDAD MUSCULAR), CORAZON (DEFECTOS EN LA CONDUCCION CARDIACA) Y SISTEMA NERVIOSO CENTRAL, LOS TRANSCRITOS DMPK MUTANTES SE PLIEGAN A NIVEL DE LAS EXPANSIONES EN HORQUILLAS QUE SECUESTRAN FACTORES DE SPLICING ALTERNATIVO, PRINCIPALMENTE MUSCLEBLIND-LIKE 1 (MBNL-1; Y SU PARALOGO MBNL-2), LA FALTA DE MBNLS ORIGINA PROBLEMAS EN EL SPLICING Y POLIADENILACION ALTERNATIVA DE TRANSCRITOS MUSCULARES, CARDIACOS Y NERVIOSOS Y CONDUCE A ATROFIA EN RATONES KNOCK OUT PARA ESTOS GENES, LA MAYORIA DE LAS TERAPIAS EXPERIMENTALES INHIBEN EL SECUESTRO DE MBNLS A EXPANSIONES CUG, PERO NINGUN FARMACO HA LLEGADO A LA PRACTICA CLINICA, UNA APROXIMACION ALTERNATIVA, AVALADA POR RESULTADOS EN ANIMALES DE EXPERIMENTACION, ES POTENCIAR LA EXPRESION ENDOGENA DE MBNLS PARA COMPENSAR SU SECUESTRO, EN EL PRIMER OBJETIVO PROPONEMOS UTILIZAR ANTAGOMIR Y BLOCKMIR DE MIRNAS REPRESORES DE MBNL1 Y/O MBNL2, PREVIAMENTE IDENTIFICADOS POR NUESTRO GRUPO, PARA POTENCIAR LA EXPRESION DE ESTAS PROTEINAS, CUYA ACTIVIDAD ES CRITICAMENTE LIMITANTE EN LA ENFERMEDAD, INICIALMENTE ABORDAREMOS ESTUDIOS DE PRUEBA DEL CONCEPTO TERAPEUTICO EN UN MODELO EN DROSOPHILA DE LA ENFERMEDAD (YA DISPONIBLE) MODIFICANDO AL ALZA O A LA BAJA MIRNAS REGULADORES CANDIDATOS DE MUSCLEBLIND EN MOSCA, POSTERIORMENTE, DISEÑAREMOS LOS ANTAGOMIRS Y BLOCKMIRS DE MIRNAS REGULADORES DE MBNL1 Y/O MBNL2, CON QUIMICAS ESPECIALIZADAS, Y COMPROBAREMOS QUE RESCATAN FENOTIPOS MOLECULARES EN MIOBLASTOS DE PACIENTES COMO ETAPA PREVIA A SU VALIDACION EN UN MODELO MURINO, EL SEGUNDO OBJETIVO PROPONE ACTIVAR MBNLS A NIVEL EPIGENETICO REALIZANDO UN SCREENING DE DROGAS CON ACTIVIDAD CONOCIDA SOBRE PROTEINAS EPIGENETICAS EN MOSCAS REPORTERAS EN LAS QUE LA ACTIVACION DE UN ENHANCER MUSCULAR DE MUSCLEBLIND SE DETECTA COMO GFP, LA ACTIVIDAD DE LAS DROGAS ENCONTRADAS SE COMPROBARA EN MIOBLASTOS DE PACIENTES Y SERVIRA PARA IDENTIFICAR POSIBLES NUEVAS DIANAS TERAPEUTICAS, POR EJEMPLO LA METILTRANSFERASA DE HISTONAS G9A, SEGUN LOS RESULTADOS PRELIMINARES DISPONIBLES, LAS DROGAS DESARROLLADAS EN EL OBJETIVO 1 Y 2 PODRIAN TENER OTROS USOS POTENCIALES YA QUE LAS PROTEINAS MBNL SE HAN IMPLICADO EN OTROS MECANISMOS DE PATOGENESIS Y EN LA PERDIDA DE PLURIPOTENCIA DE CELULAS MADRE EMBRIONARIAS, EL TERCER OBJETIVO PROPONE EVITAR LA ATROFIA MUSCULAR CARACTERISTICA DE LA ENFERMEDAD, Y QUE TERMINA PROVOCANDO FALLO RESPIRATORIO Y MUERTE DEL PACIENTE, INHIBIENDO UNA DE SUS CAUSAS MOLECULARES: LA HIPERACTIVACION DE LA AUTOFAGIA, PARA ELLO DISEÑAREMOS MIMETICOS DE MIRNAS INFRAEXPRESADOS EN DM1 QUE CONDUCEN A SOBREEXPRESION DE GENES IMPLICADOS EN EL PROCESO AUTOFAGICO, EN PARTICULAR DE ATG4A, Y TESTAREMOS SU ACTIVIDAD TANTO EN MODELOS ANIMALES (DROSOPHILA Y RATON) COMO CELULARES DE LA ENFERMEDAD, EN RESUMEN, ESTE ES UN PROYECTO EN EL QUE SE EXPLORA EL CONCEPTO DE LA MODULACION TERAPEUTICA DE LA EXPRESION GENICA PARA ALIVIAR ESTADOS PATOLOGICOS, ES UN PROYECTO ALTAMENTE TRASLACIONAL EN EL QUE NUESTRA DILATADA EXPERIENCIA EN EL CAMPO, NUMEROSOS DATOS PRELIMINARES, LA COLABORACION CON LIDERES INTERNACIONALES EN DM1, EL ASESORAMIENTO DE INVESTIGADORES CLINICOS, Y EL INTERES DE VARIAS EMPRESAS BIOTECNOLOGICAS, OFRECEN GARANTIAS ADICIONALES DE EXITO, MUSCLEBLIND\DISTROFIA MIOTÓNICA\MIRNA\EPIGENÉTICA\AUTOFAGIA\ENFERMEDAD RARA\ENFERMEDAD NEUROMUSCULAR

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