Descripción del proyecto
LA METASTASIS ES LA CONSECUENCIA MAS DRAMATICA DE LA PROGRESION TUMORAL, SIENDO RESPONSABLE DE LA MUERTE DE MAS DEL 90% DE LOS PACIENTES TUMORALES, EL AVANCE EN LA LUCHA CONTRA LA METASTASIS ES UNO DE LOS PRINCIPALES RETOS DE LA ONCOLOGIA ACTUAL, Y SUPONE EL CONOCIMIENTO DE LOS COMPLEJOS MECANISMOS MOLECULARES Y CELULARES QUE SUBYACEN A LA DISEMINACION TUMORAL Y LA GENERACION DE TUMORES EN ORGANOS DISTANTES AL TUMOR DE ORIGEN, ENTRE LOS AVANCES RECIENTES EN LA GENERACION DE METASTASIS EN CARCINOMAS, LOS PROCESOS DE PLASTICIDAD CELULAR SE HAN DEFINIDO COMO UNO DE LOS EVENTOS RELEVANTES, SIENDO CONSIDERADO COMO UN CANCER HALLMARK, LA PLASTICIDAD CELULAR IMPLICA PROCESOS DE TRANSICION EPITELIO-MESENQUIMA (EMT) Y SU EVENTUAL REVERSION (MET), ESTANDO REGULADOS POR VARIOS FACTORES DE TRANSCRIPCION (EMT-TFS) Y SUS MODULADORES, ENTRE ESTOS ULTIMOS, NUESTROS ESTUDIOS PREVIOS HAN MOSTRADO UN IMPORTANTE PAPEL DE DOS MIEMBROS DE LA FAMILIA LISIL OXIDASA: LOXL2 Y LOXL3 (LYSYL OXIDASE-LIKE 2, LYSYL OXIDASE-LIKE3) EN EMT, POLARIDAD CELULAR Y DIFERENCIACION EPIDERMICA, Y SU COLABORACION CON LOS EMT-TFS SNAIL1 Y E47, ESTOS ESTUDIOS HAN PUESTO, ASIMISMO, DE MANIFIESTO UN PAPEL PLEIOTROPICO DE LOXL2 A NIVEL INTRA Y EXTRACELULAR MEDIANTE MECANISMOS DEPENDIENTES E INDEPENDIENTES DE SU ACTIVIDAD CATALITICA Y EMT-TFS, ACTUALMENTE NO BIEN CONOCIDOS, ADICIONALMENTE, NUESTROS ESTUDIOS PREVIOS HAN MOSTRADO UN IMPORTANTE PAPEL DE LOXL2 EN LA PROGRESION TUMORAL Y LA METASTASIS DE CARCINOMAS ESCAMOSOS Y DE MAMA, ESTUDIOS INICIALES INDICAN, ASIMISMO, LA SOBREEXPRESION DE LOXL2 EN CARCINOMAS GINECOLOGICOS DE ALTO GRADO Y LA DE LOXL3 EN MELANOMA, EL OBJETIVO GLOBAL DEL PRESENTE PROYECTO SE DIRIGE A PROFUNDIZAR EN LOS MECANISMOS MOLECULARES RESPONSABLES DE LA ACCION PLEIOTROPICA DE LOXL2 EN LA PLASTICIDAD EPITELIAL Y EN LA METASTASIS, ASI COMO CARACTERIZAR LA CONTRIBUCION DE LOXL2 Y LOXL3 A LA PROGRESION MALIGNA DE TUMORES DE PIEL, MAMA, GINECOLOGICOS, Y DE MELANOMAS, PARA ELLO SE PLANTEAN LOS SIGUIENTES OBJETIVOS ESPECIFICOS:1, CARACTERIZACION MOLECULAR DE LA CONTRIBUCION DE LOXL2 A LA PLASTICIDAD CELULAR2, PANORAMA DE MUTACIONES EN CARCINOMAS BASALES DE MAMA (BBC) ASOCIADAS A LA SOBREEXPRESION DE LOXL23, CARACTERIZAR EL PAPEL DE LOXL2 Y E47 EN LA PROGRESION DE CARCINOMAS DE PIEL Y DE MAMA, ESTUDIOS IN VITRO E IN VIVO4, CARACTERIZAR EL PAPEL DE LOXL2 EN TUMORES GINECOLOGICOS DE ALTO GRADO5, CARACTERIZAR EL PAPEL DE LOXL3 EN LA PROGRESION DE MELANOMA, ESTUDIOS IN VITRO E IN VIVOLOS RESULTADOS ESPERADOS DEL PRESENTE PROYECTO PRETENDEN CONTRIBUIR A MEJORAR EL DIAGNOSTICO Y/O PRONOSTICO DE PACIENTES ONCOLOGICOS DE TUMORES DEFINIDOS (BBC, CARCINOMAS GINECOLOGICOS DE ALTO GRADO, Y MELANOMAS), TAMBIEN PUEDEN PROPORCIONAR NUEVAS DIANAS PARA FUTURAS TERAPIAS MOLECULARES DE TUMORES ALTAMENTE AGRESIVOS Y DE MAL PRONOSTICO, PARA LOS QUE NO EXISTEN ACTUALMENTE TERAPIAS EFECTIVAS, ADICIONALMENTE, LOS MODELOS DE RATONES MODIFICADOS GENETICAMENTE PARA LOXL2 Y LOXL3, GENERADOS POR NUESTRO GRUPO EN EL CONTEXTO DEL PROYECTO SAF2010-021143 Y LOS PLANTEADOS EN EL PRESENTE PROYECTO, PUEDEN PROPORCIONAR VALIOSOS MODELOS PRE-CLINICOS PARA EL ESTUDIO DE TERAPIAS DIRIGIDAS EN TUMORES DE PIEL, MAMA Y MELANOMAS, PLASTICIDAD CELULAR\ EMT\ METASTASIS\ LOXL2\ LOXL3\ EMT-TFS\ UPR\ CARCINOMAS BASALES MAMA\ MELANOMA\ CANCER GINECOLÓGICO