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PID2019-111052RB-I00

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LOXL2 Y LOXL3: DESCUBRIENDO NUEVAS VULNERABILIDADES TERAPEUTICAS EN LA PROGRESIO...

LOXL2 Y LOXL3: DESCUBRIENDO NUEVAS VULNERABILIDADES TERAPEUTICAS EN LA PROGRESION TUMORAL. LAS PROTEINAS LOXL2 AND LOXL3 PERTENECEN A LA FAMILIA DE LISIL OXIDASAS, FORMADA POR LA LISIL OXIDASA (LOX) Y CUATRO PARALOGOS LYSYL OXIDASE-LIKE (LOXL1-LOXL4), ESTAS ENZIMAS SON AMINO OXIDASAS CON UN COFACTOR LISINA-TIROSILQUIN... ver más

01/01/2019

UAM

157K€

Presupuesto del proyecto: 157K€

Líder del proyecto

UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE MADRID No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 3181

Fecha límite participación Sin fecha límite de participación.

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2019-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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Líder del proyecto

UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE MADRID No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 3181

Presupuesto del proyecto 157K€

Fecha límite de participación Sin fecha límite de participación.

Descripción del proyecto LAS PROTEINAS LOXL2 AND LOXL3 PERTENECEN A LA FAMILIA DE LISIL OXIDASAS, FORMADA POR LA LISIL OXIDASA (LOX) Y CUATRO PARALOGOS LYSYL OXIDASE-LIKE (LOXL1-LOXL4), ESTAS ENZIMAS SON AMINO OXIDASAS CON UN COFACTOR LISINA-TIROSILQUINONA Y CATALIZAN LA DE-AMINACION OXIDATIVA DE GRUPOS ε-AMINO EN RESIDUOS PEPTIDIL-LISINA PROMOVIENDO ENTRECRUZAMIENTOS COVALENTES, LAS EVIDENCIAS ACUMULADAS EN LA ULTIMA DECADA MUESTRAN LA PARTICIPACION DE MIEMBROS LISIL OXIDASA, ESPECIALMENTE LOXL2 Y LOXL3, EN MULTITUD DE FUNCIONES BIOLOGICAS DESDE REMODELACION DE LA MATRIZ EXTRACELULAR (MEC) A TUMORIGENESIS Y METASTASIS EN FUNCION DE SU LOCALIZACION CELULAR (INTRA O EXTRACELULAR), NUESTROS ESTUDIOS PREVIOS HAN DEMOSTRADO QUE LOXL2 ES UN FACTOR DE MAL PRONOSTICO EN CARCINOMAS EPIDERMOIDES HUMANOS Y SE ASOCIA A LA DISEMINACION METASTATICA DE CARCINOMAS BASALES DE MAMA (BBC) DEBIDO A LA CAPACIDAD DE LOXL2 DE REGULAR PROCESOS CLAVES DE LA METASTASIS COMO LA TRANSICION EPITELIO MESENQUIMA (EMT), LA POLARIDAD CELULAR Y LA DIFERENCIACION EPIDERMICA, LOXL2 EJERCE ESTAS FUNCIONES GRACIAS A SU INTERACCION CON FACTORES DE TRANSCRIPCION DE EMT O ASOCIADOS A DIFERENCIACION (SNAIL1, E47 O KLF4), POR ACTIVACION DE LA VIA DE SEÑALIZACION FAK/SRC O BIEN LA ACTIVACION DE LA UPR (UNFOLDED PROTEIN RESPONSE), DURANTE EL DESARROLLO DEL PROYECTO SAF2016-76504R HEMOS ENCONTRADO QUE LOXL2 SE ENCUENTRA ASOCIADA A VARIOS COMPLEJOS PROTEICOS CON FUNCIONES EN LA ESTABILIDAD DE MRNA Y SPLICING ALTERNATIVO DE GENES IMPLICADOS EN METASTASIS, SIN EMBARGO, LA RELEVANCIA FUNCIONAL DE ESTOS COMPLEJOS EN LA PROGRESION TUMORAL ES ACTUALMENTE DESCONOCIDA, RESPECTO A LOXL3 NUESTROS ESTUDIOS PREVIOS HAN DEMOSTRADO QUE LOXL3 SE SOBREXPRESA EN MELANOMAS HUMANOS Y LOS ESTUDIOS FUNCIONALES MUESTRAN QUE LAS CELULAS DE MELANOMA SON ADICTAS A LOXL3 YA QUE SU SILENCIAMIENTO ES DELETEREO PARA LA PROLIFERACION CELULAR DEBIDO A UNA INEFICIENTE RESPUESTA AL DAÑO AL DNA QUE LLEVA A LA ACUMULACION DE ROTURAS EN EL DNA Y MITOSIS ABERRANTES, BASADOS EN ESTOS RESULTADOS, LA PRESENTE PROPUESTA PRETENDE PROFUNDIZAR EN LA IMPLICACION DE LOXL2/LOXL3 EN LA PROGRESION TUMORAL Y SU POTENCIAL TERAPEUTICO ENFOCADO EN LOS SIGUIENTES LOS OBJETIVOS ESPECIFICOS:1, ANALISIS DEL PAPEL DE LOXL2 EN LA ESTABILIDAD Y SPLICING ALTERNATIVO DE MRNAS Y SU RELEVANCIA EN CANCER DE MAMA, 2, CONTRIBUCION DE LOXL3 A LA MELANOMAGENESIS Y LA DISEMINACION METASTATICA, 3, BUSQUEDA DE INHIBIDORES DE LA ACCION DE LOXL2 Y LOXL3 EN LA PROGRESION TUMORAL Y METASTASIS, LOS RESULTADOS ESPERADOS DE ESTA PROPUESTA AUMENTARAN EL CONOCIMIENTO ACTUAL DE LOS MECANISMOS DE TUMORIGENESIS Y METASTASIS MEDIADOS POR LOXL2 Y LOXL3 EN ESPECIAL EN CANCER DE MAMA Y MELANOMA, TAMBIEN PUEDEN CONTRIBUIR A IDENTIFICAR NUEVAS DIANAS TERAPEUTICAS PARA ESTOS TUMORES LOXL2\LOXL3\REGULACION MRNA\CARCINOMA MAMA\MELANOMA\METASTASIS

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