LOXL2 Y LOXL3: DESCUBRIENDO NUEVAS VULNERABILIDADES TERAPEUTICAS EN LA PROGRESIO...
LAS PROTEINAS LOXL2 AND LOXL3 PERTENECEN A LA FAMILIA DE LISIL OXIDASAS, FORMADA POR LA LISIL OXIDASA (LOX) Y CUATRO PARALOGOS LYSYL OXIDASE-LIKE (LOXL1-LOXL4), ESTAS ENZIMAS SON AMINO OXIDASAS CON UN COFACTOR LISINA-TIROSILQUIN...
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Descripción del proyecto
LAS PROTEINAS LOXL2 AND LOXL3 PERTENECEN A LA FAMILIA DE LISIL OXIDASAS, FORMADA POR LA LISIL OXIDASA (LOX) Y CUATRO PARALOGOS LYSYL OXIDASE-LIKE (LOXL1-LOXL4), ESTAS ENZIMAS SON AMINO OXIDASAS CON UN COFACTOR LISINA-TIROSILQUINONA Y CATALIZAN LA DE-AMINACION OXIDATIVA DE GRUPOS ε-AMINO EN RESIDUOS PEPTIDIL-LISINA PROMOVIENDO ENTRECRUZAMIENTOS COVALENTES, LAS EVIDENCIAS ACUMULADAS EN LA ULTIMA DECADA MUESTRAN LA PARTICIPACION DE MIEMBROS LISIL OXIDASA, ESPECIALMENTE LOXL2 Y LOXL3, EN MULTITUD DE FUNCIONES BIOLOGICAS DESDE REMODELACION DE LA MATRIZ EXTRACELULAR (MEC) A TUMORIGENESIS Y METASTASIS EN FUNCION DE SU LOCALIZACION CELULAR (INTRA O EXTRACELULAR), NUESTROS ESTUDIOS PREVIOS HAN DEMOSTRADO QUE LOXL2 ES UN FACTOR DE MAL PRONOSTICO EN CARCINOMAS EPIDERMOIDES HUMANOS Y SE ASOCIA A LA DISEMINACION METASTATICA DE CARCINOMAS BASALES DE MAMA (BBC) DEBIDO A LA CAPACIDAD DE LOXL2 DE REGULAR PROCESOS CLAVES DE LA METASTASIS COMO LA TRANSICION EPITELIO MESENQUIMA (EMT), LA POLARIDAD CELULAR Y LA DIFERENCIACION EPIDERMICA, LOXL2 EJERCE ESTAS FUNCIONES GRACIAS A SU INTERACCION CON FACTORES DE TRANSCRIPCION DE EMT O ASOCIADOS A DIFERENCIACION (SNAIL1, E47 O KLF4), POR ACTIVACION DE LA VIA DE SEÑALIZACION FAK/SRC O BIEN LA ACTIVACION DE LA UPR (UNFOLDED PROTEIN RESPONSE), DURANTE EL DESARROLLO DEL PROYECTO SAF2016-76504R HEMOS ENCONTRADO QUE LOXL2 SE ENCUENTRA ASOCIADA A VARIOS COMPLEJOS PROTEICOS CON FUNCIONES EN LA ESTABILIDAD DE MRNA Y SPLICING ALTERNATIVO DE GENES IMPLICADOS EN METASTASIS, SIN EMBARGO, LA RELEVANCIA FUNCIONAL DE ESTOS COMPLEJOS EN LA PROGRESION TUMORAL ES ACTUALMENTE DESCONOCIDA, RESPECTO A LOXL3 NUESTROS ESTUDIOS PREVIOS HAN DEMOSTRADO QUE LOXL3 SE SOBREXPRESA EN MELANOMAS HUMANOS Y LOS ESTUDIOS FUNCIONALES MUESTRAN QUE LAS CELULAS DE MELANOMA SON ADICTAS A LOXL3 YA QUE SU SILENCIAMIENTO ES DELETEREO PARA LA PROLIFERACION CELULAR DEBIDO A UNA INEFICIENTE RESPUESTA AL DAÑO AL DNA QUE LLEVA A LA ACUMULACION DE ROTURAS EN EL DNA Y MITOSIS ABERRANTES, BASADOS EN ESTOS RESULTADOS, LA PRESENTE PROPUESTA PRETENDE PROFUNDIZAR EN LA IMPLICACION DE LOXL2/LOXL3 EN LA PROGRESION TUMORAL Y SU POTENCIAL TERAPEUTICO ENFOCADO EN LOS SIGUIENTES LOS OBJETIVOS ESPECIFICOS:1, ANALISIS DEL PAPEL DE LOXL2 EN LA ESTABILIDAD Y SPLICING ALTERNATIVO DE MRNAS Y SU RELEVANCIA EN CANCER DE MAMA, 2, CONTRIBUCION DE LOXL3 A LA MELANOMAGENESIS Y LA DISEMINACION METASTATICA, 3, BUSQUEDA DE INHIBIDORES DE LA ACCION DE LOXL2 Y LOXL3 EN LA PROGRESION TUMORAL Y METASTASIS, LOS RESULTADOS ESPERADOS DE ESTA PROPUESTA AUMENTARAN EL CONOCIMIENTO ACTUAL DE LOS MECANISMOS DE TUMORIGENESIS Y METASTASIS MEDIADOS POR LOXL2 Y LOXL3 EN ESPECIAL EN CANCER DE MAMA Y MELANOMA, TAMBIEN PUEDEN CONTRIBUIR A IDENTIFICAR NUEVAS DIANAS TERAPEUTICAS PARA ESTOS TUMORES LOXL2\LOXL3\REGULACION MRNA\CARCINOMA MAMA\MELANOMA\METASTASIS
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