PID2021-123922NB-I00
Financiado
CDK8 COMO DIANA PARA INDUCIR REJUVENECIMIENTO DE SUPERNEHANCERS EN CELULAS MADRE HEMATOPOYETICAS
LA EDAD ES EL MAYOR FACTOR DE RIESGO PARA MUCHAS ENFERMEDADES CRONICAS Y PARA EL DESARROLLO DE CANCER. EL RITMO DE ENVEJECIMIENTO EN EL MUNDO ESTA AUMENTANDO DE FORMA SUSTANCIAL, POR LO QUE LA CANTIDAD DE PERSONAS CON PATOLOGIAS D...
LA EDAD ES EL MAYOR FACTOR DE RIESGO PARA MUCHAS ENFERMEDADES CRONICAS Y PARA EL DESARROLLO DE CANCER. EL RITMO DE ENVEJECIMIENTO EN EL MUNDO ESTA AUMENTANDO DE FORMA SUSTANCIAL, POR LO QUE LA CANTIDAD DE PERSONAS CON PATOLOGIAS DERIVADAS DE LA EDAD EXPERIMENTARA UN INCREMENTO DRAMATICO EN LAS PROXIMAS DECADAS. POR EJEMPLO, LA APARICION DE SINDROMES HEMATOLOGICOS MALIGNOS SE VE INCREMENTADA CON LA EDAD, ASI COMO EL DETERIORO DEL SISTEMA INMUNE DENOMINADO INMUNOSENESCENCIA. EL DESGASTE DEL SISTEMA HEMATOPOYETICO EN PERSONAS DE AVANZADA EDAD SE HA ASOCIADO, EN PARTE, A ALTERACIONES INTRINSECAS EN LA FUNCION DE LAS CELULAS MADRE HEMATOPOYETICAS (HSC). EN LOS ULTIMOS AÑOS SE HA DESVELADO LA EXISTENCIA DE UN FENOMENO DE DERIVA EPIGENETICA EN EL ENVEJECIMIENTO DE HSC, ASOCIADO CON LA PERDIDA DE CAPACIDAD REGENERATIVA Y ALTERACION DEL PROGRAMA DE DIFERENCIACION HEMATOPOYETICA. POR ELLO, LAS ALTERACIONES EPIGENETICAS PRESENTES EN HSC CONSTITUYEN POSIBLES DIANAS FARMACOLOGICAS PARA MEJORAR LA FUNCION DE LAS HSC.MEDIATOR ES UN COMPLEJO MULTIPROTEICO ENCARGADO DE FACILITAR EL CONTACTO ENTRE SECUENCIAS DE DNA REGULADORAS DENOMINADAS SUPERENHANCERS (SE) Y LA RNAPOLII PARA LA ESTIMULACION DE LA EXPRESION GENICA, CON UN PAPEL IMPORTANTE EN EL MANTENIMIENTO DE LA IDENTIDAD DE CELULAS MADRE. CDK8 ES UNA QUINASA QUE REGULA NEGATIVAMENTE LAS INTERACCIONES ENTRE MEDIATOR Y LA RNAPOLII. LA INHIBICION DE CDK8 EN LA LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA ESTIMULA LA EXPRESION DE GENES CONTROLADOS POR SE, QUE INCLUYEN DE FORMA PROMINENTE GENES SUPRESORES DE TUMORES. ESTE EFECTO EVIDENCIA LA FUNCION DE CDK8 COMO REGULADOR NEGATIVO DE TRANSCRIPCION ASOCIADA A SE Y SU POSIBLE USO DIRIGIDO COMO TERAPIA. DATOS PRELIMINARES GENERADOS EN MI LABORATORIO HAN DEMOSTRADO QUE CDK8 SE EXPRESA MAS EN HSC ENVEJECIDAS QUE EN HSC JOVENES Y QUE SU LOCALIZACION ESTA ALTERADA. EL TRATAMIENTO DE HSC DE RATONES ENVEJECIDOS CON INHIBIDORES ESPECIFICOS DE CDK8 REDUCE SU LOCALIZACION NUCLEAR Y RESTABLECE LOS NIVELES DE POLARIDAD DE H4K16AC PROPIOS DE HSC JOVENES. NUESTRA HIPOTESIS, BASADA EN DATOS PUBLICADOS Y DATOS PRELIMINARES PROPIOS, CONSISTE EN QUE LA REDUCCION EN LA ACTIVACION DE LOS SE MEDIADA POR EL AUMENTO DE LA EXPRESION DE CDK8 QUE OCURRE EN HSC ENVEJECIDAS CONDUCE A LA DESREGULACION DE SU EQUILIBRIO ENTRE AUTO-RENOVACION Y DIFERENCIACION. ELLO IMPLICA QUE CDK8 PODRIA SER UNA DIANA TERAPEUTICA PARA INCREMENTAR LA ACTIVIDAD DE LOS SE EN HSC ENVEJECIDAS, Y ASI RESTABLECER LA REGULACION DE EXPRESION GENICA. EL USO DE INHIBIDORES ESPECIFICOS DE CDK8 RESTABLECERIA LA CAPACIDAD PARA REGENERAR EL SISTEMA HEMATOPOYETICO. NUESTRO PLAN INCLUYE LA INTEGRACION DE DATOS PROVENIENTES DE DISTINTAS TECNICAS DE SECUENCIACION GENOMICA PARA IDENTIFICAR CARACTERISTICAS ESPECIFICAS DE SE EN HSC ENVEJECIDAS, INVESTIGAR SU IMPORTANCIA PREDICTIVA Y VALIDAR SI CDK8 ES, EFECTIVAMENTE, UNA DIANA FUNCIONAL PARA MODIFICAR SE EN HSC Y MEJORAR SU CAPACIDAD REGENERATIVA.ESTE PROYECTO PRETENDE DEMOSTRAR QUE EL USO DE FARMACOS ESPECIFICOS CONTRA MODIFICACIONES EPIGENETICAS PUEDE MEJORAR EL FENOTIPO Y LA FUNCION IN VITRO E IN VIVO DE HSC ENVEJECIDAS Y, EN CONSECUENCIA, REJUVENECER EL SISTEMA HEMATOPOYETICO. POR ELLO, LOS RESULTADOS QUE OBTENGAMOS PODRAN AFIANZAR LA BASE DE ESTUDIOS TRANSLACIONALES QUE TENGAN COMO OBJETIVO RESTABLECER UNA HEMATOPOYESIS EFICIENTE EN PERSONAS DE AVANZADA EDAD, LO CUAL TENDRIA UN GRAN IMPACTO EN EL ASPECTO MEDICO, SOCIAL Y TAMBIEN ECONOMICO DE NUESTRA SOCIEDAD, YA ENVEJECIDA. NVEJECIMIENTO DE CELULAS MADRE\CELULAS MADRE HEMATOPOYETICAS\EPIGENETICA\POTENCIADORES\CDK8
ver más
Línea de financiación: concedida
El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2021-01-01
AEI
No se conoce la línea exacta de financiación, pero conocemos el organismo encargado de la revisión del proyecto.
Presupuesto
El presupuesto total del proyecto asciende a
194K€
Líder del proyecto
FUNDACIO INSTITUT D?INVESTIGACIO BIOMEDICA DE...
No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.
