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PID2019-104644RB-I00

Financiado

CARACTERIZACION MOLECULAR DE LA ACTIVIDAD CITOTOXICA DE GASDERMINA B Y SU POTENC...

CARACTERIZACION MOLECULAR DE LA ACTIVIDAD CITOTOXICA DE GASDERMINA B Y SU POTENCIAL APLICACION COMO TRATAMIENTO EN CANCER EN LOS ULTIMOS AÑOS, LA FAMILIA DE PROTEINAS GASDERMINA (GSDM), QUE CONTIENE SEIS MIEMBROS EN HUMANOS (GSDMA-E Y PJVK), HA ADQUIRIDO UNA ENORME RELEVANCIA EN BIOMEDICINA POR SU IMPLICACION DIRECTA EN NUMEROSAS PATOLOGIAS DESTACAND... ver más

01/01/2019

UAM

250K€

Presupuesto del proyecto: 250K€

Líder del proyecto

UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE MADRID No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 3182

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2019-01-01

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Participantes

UAM

Lider

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Líder del proyecto

UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE MADRID

Total investigadores 3182

Presupuesto del proyecto 250K€

Descripción del proyecto EN LOS ULTIMOS AÑOS, LA FAMILIA DE PROTEINAS GASDERMINA (GSDM), QUE CONTIENE SEIS MIEMBROS EN HUMANOS (GSDMA-E Y PJVK), HA ADQUIRIDO UNA ENORME RELEVANCIA EN BIOMEDICINA POR SU IMPLICACION DIRECTA EN NUMEROSAS PATOLOGIAS DESTACANDO LAS ENFERMEDADES INFLAMATORIAS Y EL CANCER, AUNQUE EL MECANISMO CONCRETO DE ACCION SOLO SE HA DESCRITO EN DETALLE PARA GSDMD Y GSDME, NUMEROSAS EVIDENCIAS SUGIEREN QUE TODAS LAS PROTEINAS GSDMS PARTICIPAN COMO INDUCTORES DE DIVERSOS TIPOS DE MUERTE CELULAR (PIROPTOSIS, NECROSIS, APOPTOSIS, DAÑO MITOCONDRIAL), BASICAMENTE, ESTAS PROTEINAS SE ENCUENTRAN EN UNA CONFORMACION CERRADA/INACTIVA EN EL CITOPLASMA, YA QUE EL DOMINIO CT-TERMINAL INTERACCIONA, MEDIANTE UNA REGION BISAGRA, CON LA REGION PRO-MUERTE N-TERMINAL (NT) INHIBIENDOLA, EN RESPUESTA A ESTIMULOS ESPECIFICOS PARA CADA GSDM, DETERMINADAS CASPASAS CORTAN LA REGION BISAGRA, LIBERANDO AL DOMINIO NT DE SU INHIBICION, ESTA REGION NT PUEDE ENTONCES INTERACCIONAR CON LIPIDOS ESPECIFICOS DE LA MEMBRANA PLASMATICA O LA MITOCONDRIA, Y OLIGOMERIZA EN FORMA DE POROS, LOS CUALES PROVOCAN UN DAÑO CITOTOXICO Y FINALMENTE LA MUERTE CELULAR, UNA ELEVADA ACTIVIDAD CITOTOXICA ES LA BASE DE LA POSIBLE PARTICIPACION DE LAS PROTEINAS GSDM EN DIVERSAS PATOLOGIAS INFLAMATORIAS, ASI, GASDERMINA B (GSDMB) SE HA IMPLICADO EN ASMA Y ENFERMEDADES INFLAMATORIAS INTESTINALES, AUNQUE HASTA LA FECHA SE DESCONOCE EL MECANISMO MOLECULAR (PROTEASA) QUE ACTIVA SU FUNCION PRO-MUERTE, PARADOJICAMENTE, GSDMB ACTUA COMO PROMOTOR TUMORAL EN DIVERSOS TIPOS DE CANCER, A DIFERENCIA DE OTROS MIEMBROS DE LA FAMILIA (COMO GSDMA Y E) QUE SON CONSIDERADOS SUPRESORES TUMORALES, DE HECHO, NUESTRO LABORATORIO HA DEMOSTRADO QUE LA SOBRE-EXPRESION/AMPLIFICACION DE GSDMB EN TUMORES DE MAMA HER2 PROMUEVE INVASION, METASTASIS Y SUPERVIVENCIA A TERAPIAS ANTIHER2, POSTERIORMENTE, TENIENDO EN CUENTA LA POSIBLE ACTIVIDAD CITOTOXICA INTRINSECA DE GSDMB NOS PLANTEAMOS SI ESTA FUNCION PRO-MUERTE PODRIA UTILIZARSE COMO VULNERABILIDAD EN TUMORES GSDMB-POSITIVOS PARA EL DESARROLLO DE NUEVAS TERAPIAS, ASI, DEMOSTRAMOS QUE LA LIBERACION INTRACELULAR DE UN ANTICUERPO ANTIGDSMB UTILIZANDO NANOCAPSULAS, INCREMENTABA IN VIVO LA MUERTE CELULAR EN TUMORES GSDMB-POSITIVOS, AUNQUE ESTA NUEVA NANOTERAPIA NO ERA CAPAZ DE FRENAR COMPLETAMENTE EL DESARROLLO TUMORAL, EN BASE A ESTOS ANTECEDENTES, NOS PROPONEMOS AVANZAR EN ENTENDER NO SOLO LOS MECANISMOS MOLECULARES QUE REGULAN LA FUNCION CITOTOXICA DE GSDMB, SINO TAMBIEN SUS CONSECUENCIAS BIOLOGICAS CON FINES TERAPEUTICOS TANTO EN CANCER (PROMOVIENDO SU ACTIVACION PARA PROVOCAR MUERTE TUMORAL) COMO EN ENFERMEDADES INFLAMATORIAS (PROVOCANDO SU INHIBICION), PARA ELLO PLANTEAMOS UN ESTUDIO MOLECULAR EXHAUSTIVO DE LA FUNCION PRO-MUERTE DE GSDMB CON OBJETO DE DETERMINAR INICIALMENTE: I) LA REGION DE GSDMB CON ACTIVIDAD CITOTOXICA; II) SU POSIBLE ACTIVACION MEDIANTE PROTEASAS (CALPAINAS); III) EL TIPO DE MUERTE CELULAR MEDIADA POR GSDMB, EN SEGUNDO LUGAR, BASANDONOS EN ESTOS DATOS Y EN NUESTRA EXPERIENCIA PREVIA EN EL DESARROLLO DE NANOTERAPIAS ANTITUMORALES, CONTEMPLAMOS EL DISEÑO Y LA VALIDACION PRE-CLINICA, IN VITRO E IN VIVO, DE UN NUEVO ABORDAJE TERAPEUTICO DE POTENCIAL APLICACION EN DIVERSOS TUMORES SOLIDOS: LA LIBERACION INTRATUMORAL DE PEPTIDOS CITOTOXICOS DE GSDMB (GB-TOXINA) MEDIANTE NANOVEHICULOS BIOCOMPATIBLES, EN RESUMEN, PROPONEMOS UN PROYECTO MULTIDISCIPLINAR PARA DEFINIR LA FUNCION PRO-MUERTE DE GDSMB Y UTILIZARLA COMO BASE PARA EL DISEÑO DE NUEVAS TERAPIAS ANTICANCER, CANCER\ENFERMEDADES INFLAMATORIAS\GASDERMINA B\GSDMB\NANOMEDICINA\PEPTIDO CITOTOXICO\MUERTE CELULAR

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